Chương 5Hoạt tính tế bào gốc

Tôi bắt đầu công việc của mình với tế bào gốc bằng cách sử dụng tế bào CD34+, nhưng không lâu sau khi thiết lập phòng khám ở Costa Rica, chúng tôi bắt đầu sử dụng tế bào gốc trung mô (MSCs). Tôi lấy cảm hứng từ công trình của Osiris Therapeutics, một công ty dựa trên công nghệ tế bào gốc được phát triển bởi các nhà nghiên cứu tại trường Đại học Case Western Reserve do tiến sĩ Arnold Caplan điều hành. Osiris là công ty đầu tiên từng chữa trị cho một bệnh nhân bằng sản phẩm tế bào gốc tự thân vào năm 1998, và hai năm sau đó là điều trị một bệnh nhân với sản phẩm tế bào gốc allogeneic (có nguồn gốc từ người hiến tặng). Đến năm 2007, họ đã đưa ra một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III với MSCs cho bệnh nhân bị bệnh lý ghép chống chủ (GvHD), và đưa thành công loại thuốc tế bào gốc được chấp thuận đầu tiên trên thế giới ra thị trường ở Canada và New Zealand để điều trị GvHD. Họ đang làm những công việc tuyệt vời khiến tôi cảm thấy thoải mái khi sử dụng MSCs với bệnh nhân của chúng tôi.

Không có nhiều thông tin về MSCs trước năm 2004, nhưng kể từ đó đã có sự gia tăng đáng chú ý, một xu hướng dường như không bị chậm lại bất cứ lúc nào. Chúng tôi bắt đầu sử dụng MSCs vào năm 2006 và đến năm 2009 mọi bệnh nhân đều nhận được MSCs, hoặc một mình hoặc kết hợp với các tế bào CD34+. Hiện nay, và trong vài năm qua, chúng tôi chỉ sử dụng các tế bào CD34+ cho một vài trường hợp và luôn kết hợp với MSCs.

MSCs giải quyết sự mất cân bằng miễn dịch và hiện tượng viêm theo cách mà các tế bào CD34+ không thể. Các tế bào CD34+ không gợi ra đáp ứng tế bào T bởi hệ miễn dịch, nhưng MSCs tiến thêm một bước nữa – chúng thực sự ngăn chặn đáp ứng miễn dịch, một yếu tố an toàn quan trọng khi sử dụng tế bào từ người hiến tặng. Tất cả các bác sĩ đều được dạy trong trường y khoa rằng sự hiện diện của một tế bào ngoại lai từ một sinh vật khác sẽ luôn kích hoạt phản ứng miễn dịch tế bào T mạnh đối với tế bào hiến tặng “xâm lược”. Nhưng MSCs không gợi ra đáp ứng này. Chúng chưa trưởng thành về mặt miễn dịch. Nói cách khác, MSCs không phải là kháng nguyên, do đó chúng được dung nạp bởi hệ miễn dịch và không yêu cầu các thuốc ức chế miễn dịch như là một phần trong quá trình điều trị. Chúng cũng không sinh khối u do chúng không biệt hóa thành bất kỳ loại tế bào nào như các tế bào gốc phôi. Ngoài ra, sự an toàn của MSCs là tuyệt vời, làm cho chúng trở thành liệu pháp tế bào thích hợp nhất cho nhiều bệnh lý mà chúng tôi điều trị.

Theo thời gian, chúng tôi đã tối ưu hóa cẩn thận quá trình lựa chọn và tăng sinh tế bào để các tế bào mà chúng tôi hiện sử dụng mạnh mẽ hơn và hiệu quả hơn bao giờ hết. Chúng tôi thấy hầu hết kết quả điều trị bằng hoặc tốt hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng MSCs so với tế bào CD34+. Vì tất cả những lý do này, MSCs là liệu pháp tế bào mà chúng tôi lựa chọn.

Tế bào gốc trung mô hoạt động theo bốn cách chính:

- Kiểm soát viêm

- Điều hòa miễn dịch

- Kích thích tái tạo

- Giảm sẹo

MSCs tiết ra một loạt các phân tử hoạt tính sinh học, hoặc các yếu tố dinh dưỡng giúp làm giảm viêm tại vị trí thích hợp. Tại vị trí bị tổn thương, chúng giải phóng các yếu tố dinh dưỡng nhằm làm cho hệ thống miễn dịch ngừng phản ứng quá mức với vết thương, đó là phản ứng tự nhiên của hệ thống miễn dịch – đến vị trí bị tổn thương và sản xuất các phân tử gây viêm nhằm loại bỏ tổn thương. Các phản ứng viêm này thường quá mức. MSCs không hoàn toàn “chặn” phản ứng tích cực của cơ thể. Thay vào đó, chúng “chặn” khi nó có vẻ quá mức hoặc không phù hợp. Chính xác hơn, chúng làm việc để điều hòa phản ứng miễn dịch, điều chỉnh nó đến một mức độ thích hợp.

MSCs giúp cho hệ thống miễn dịch “bình tĩnh” hơn trong quá trình gửi tín hiệu để tái tạo mô khỏe mạnh và làm lành. MSCs là bậc thầy sản xuất các yếu tố dinh dưỡng vào đúng thời điểm và đúng nơi để cơ thể có thể phục hồi cấu trúc và chức năng tự nhiên của nó. Kết quả là, ít mô sẹo được hình thành hơn. Nếu bạn đã từng có một vết sẹo, bạn biết rằng nó trông và cảm thấy khác hơn so với làn da bình thường. Vết sẹo cũng hình thành bên trong cơ thể tại các điểm chấn thương. Mô sẹo bị xơ hóa và có thể cản trở hoạt động bình thường của cơ thể. Bệnh nhân trong phòng khám của chúng tôi và cá nhân tôi đã trải qua việc chữa lành sẹo không liên quan đến bệnh lý đang được điều trị bằng MSCs. Gần đây, một bệnh nhân được điều trị viêm khớp dạng thấp cho biết rằng hình xăm trang điểm vĩnh viễn của mình, được làm bằng mô sẹo, đã biến mất. Tương tự như vậy, một vết sẹo do bỏng trên cánh tay vào năm ba tuổi của tôi biến mất hoàn toàn sau lần tiêm MSCs đầu tiên.

Điều quan trọng là khả năng tái tạo mô của MSCs trong cơ thể không nằm ở khả năng tạo tế bào của chính mình và tạo ra một tế bào khác mà đúng hơn là kích thích cơ thể tái tạo một cách tự nhiên các tế bào của chính nó. Trong nghiên cứu chuyên sâu hơn, MSCs không trở thành các tế bào mới, trừ phi được thao tác bởi con người để làm điều đó theo một cách cụ thể. Trên thực tế, Arnold Caplan, được xem là cha đẻ của MSCs vì ban đầu ông đặt tên nó là tế bào gốc trung mô [2], thực sự muốn đổi tên MSCs thành tế bào truyền tín hiệu (Medicinal Signaling Cells) vì chức năng quan trọng nhất của MSCs nằm ở các chất tiết của nó, hoặc toàn bộ hoạt tính sinh học bí mật các phân tử từ tế bào được tiết ra, hơn là khả năng trở thành một loại mô khác.

Ở thai nhi, đáp ứng viêm với chấn thương được giảm thiểu, trong khi tái tạo được tối đa hóa. Mô sẹo không được hình thành [1]. Ở người trưởng thành, tình trạng viêm để đối phó với chấn thương được nâng cao, quá trình tái sinh chậm chạp, và xu hướng hình thành mô sẹo tăng mạnh. MSCs tăng cường giai đoạn tái tạo của việc chữa lành trong khi giảm viêm và hình thành sẹo.

- Trích từ trao đổi với tiến sĩ Arnold Caplan.

“MSCs là các ‘sensor’ đa yếu tố đặc hiệu cho từng vị trí với các đáp ứng phân tử có tính di truyền”, Caplan nói. “MSCs nhận thấy tín hiệu và chúng phản ứng một cách rất có kiểm soát. Việc quản lý tiềm năng tái tạo bẩm sinh là những gì chúng làm. Câu chuyện về MSCs sẽ thay đổi cách thực hành y học. Kiểm soát khả năng tái tạo bẩm sinh của bệnh nhân sẽ là phương pháp điều trị mới”.

Thực tế, MSCs chỉ tồn tại khoảng 4 đến 8 tháng trong cơ thể. Ban đầu chúng được dung nạp bởi hệ miễn dịch vì chúng thiếu một phân tử. Nhưng cuối cùng chúng bắt đầu biểu hiện phân tử đó, làm cho hệ miễn dịch phát hiện và nhẹ nhàng loại bỏ chúng ra khỏi cơ thể. Đây là điểm mấu chốt về sự an toàn và điểm khác biệt chính giữa MSCs và các loại tế bào gốc khác, đặc biệt là tế bào gốc phôi. Chúng không “bám dính” khắp nơi trong cơ thể và phát triển thành các loại mô khác hoặc các khối u.

Phỏng vấn tiến sĩ Arnold Caplan giáo sư Sinh học và giám đốc Trung tâm Nghiên cứu Xương tại trường Đại học Case Western Reserve

NEIL RIORDAN: Tôi đã biết về công việc của tiến sĩ Caplan trong nhiều năm. Ông đã đặt tên cho tế bào gốc trung mô, mặc dù ông cũng có một số lần suy nghĩ về việc thay đổi tên đó. Công trình, bằng sáng chế và sở hữu trí tuệ của ông là cơ sở cho việc thành lập Osiris, công ty thứ hai trên thế giới có thể tạo ra một sản phẩm dựa trên tế bào được chấp thuận ở Canada và New Zealand để điều trị bệnh lý ghép chống chủ ở trẻ em. Kể từ đó, sản phẩm cũng đã được phê duyệt để sử dụng tại Nhật Bản. Ông có thể nói một chút về bối cảnh pháp lý, diễn giải của ông về luật pháp Nhật Bản, và điều gì đã xảy ra?

ARNOLD CAPLAN: Nhật Bản đã thông qua luật đơn giản hóa con đường lâm sàng của các sản phẩm dựa trên tế bào cho nhiều bệnh lý khác nhau bằng cách yêu cầu các tập đoàn hoặc tổ chức cho thấy sản phẩm dựa trên tế bào là an toàn và có một số lý do để tin rằng nó có hiệu quả. Pháp luật cho phép sản phẩm có thể được phê duyệt tạm thời. Trong vòng 5 năm, thông tin kết quả lâm sàng đầy đủ sẽ được công ty hoặc các nhà nghiên cứu tích lũy nhằm đánh giá đúng đắn về tính năng có thể được đưa ra bởi cơ quan quản lý Nhật Bản. Vào thời điểm đó, công ty hoặc cá nhân sẽ yêu cầu phê duyệt sản phẩm hoàn toàn. Nếu có các sự kiện bất lợi, những sự kiện này sẽ được báo cáo ngay cho cơ quan quản lý và cơ quan đó có thể rút lại phê duyệt tạm thời bất cứ lúc nào.

Đạo luật độc đáo này sẽ làm giảm thiểu các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III lớn và cực kỳ tốn kém, bởi vì phê duyệt tạm thời với các sản phẩm được trả tiền cho phép công ty tiến hành phân tích sau tiếp thị và cung cấp dữ liệu quan trọng để chứng minh cho các nhà quản lý rằng sản phẩm của họ có hiệu quả. Chúng tôi không có đạo luật này ở Hoa Kỳ và các thử nghiệm giai đoạn III cực kỳ tốn kém phải thực hiện bởi bất kỳ công ty nào. Điều này tiếp tục ngăn cản sản phẩm này đi vào ứng dụng lâm sàng cho đến khi có sự chấp thuận đầy đủ, có thể mất 2 đến 4 năm qua các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II. Nhiều công ty đến từ Hoa Kỳ, Úc và châu Âu đã cấp phép cho các công ty Nhật Bản, hoặc thành lập cửa hàng ở Nhật Bản để tận dụng lợi thế của đạo luật mới này. Nếu một sản phẩm đã được chấp thuận tại Nhật Bản, nó có thể làm cho việc phê duyệt dễ dàng hơn ở châu Âu và Hoa Kỳ.

NR: Có sự khác biệt gì về số năm và số tiền, giữa mô hình hiện tại ở Nhật Bản và ở Hoa Kỳ để có được một sản phẩm mới ra thị trường?

AC: Sự khác biệt lớn là thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III, việc đệ trình và sự cân nhắc của FDA. Mô hình của Nhật Bản có thể tiết kiệm từ 2 đến 5 năm và hàng chục triệu đô la tiền đầu tư khi so sánh với quy trình tại Hoa Kỳ. Tại thời điểm cuộc phỏng vấn này được thực hiện, có những người ủng hộ con đường này ở Hoa Kỳ, và nỗ lực của hai hoặc ba nhóm để đề xuất những dự luật như vậy lên Quốc hội. Chắc chắn, trong năm 2017 sẽ có những thay đổi lập pháp tại Hoa Kỳ, nhưng nội dung chính xác của những thay đổi đó ở cấp liên bang hoàn toàn không được biết. Trong khi đó, như bạn đã biết, có một số nhà vận động hành lang đang cố gắng để các nhà lập pháp tiểu bang thông qua luật giúp cho bệnh nhân dễ dàng tiếp cận với các liệu pháp dựa trên tế bào. Ví dụ, thống đốc bang California gần đây đã ký một hóa đơn cho bệnh nhân đang bị bệnh ở giai đoạn cuối, đặc biệt là ung thư, trên cơ sở nhân đạo. Những người này có thể tiếp cận với các loại thuốc, ngay cả khi họ vẫn đang được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng.

NR: Đó là đạo luật thích hợp để thử?

AC: Vâng, đó là những thử nghiệm trong ngắn hạn. Nó làm giảm nguy cơ trách nhiệm đáng kể cho các công ty dược phẩm để cung cấp các loại thuốc này cho những bệnh nhân không có trong các phác đồ thử nghiệm lâm sàng của họ.

NR: Chuyển từ chủ đề chính trị sang khoa học, một trong những bài thuyết trình hấp dẫn hơn trong các buổi nói chuyện của ông là chuỗi phản ứng trong chấn thương. Tôi đã tự hỏi liệu ông có thể nói về cách mà MSCs có thể tác động đến các phản ứng này và chúng liên quan đến chấn thương mãn tính và viêm mãn tính như thế nào?

AC: MSCs tồn tại trong cơ thể trên mỗi mạch máu. Khi một mạch máu bị vỡ, bị viêm hoặc liên quan đến một vết thương mãn tính, những tế bào perivascular (xung quanh mạch máu) đi ra và biệt hóa thành những gì tôi gọi là MSCs. MSCs trong ngữ cảnh này là một tế bào tạo ra các hoạt chất hoặc phân tử đặc trưng cho vị trí xảy ra chấn thương. Ví dụ, MSCs trong não của bệnh nhân bị đột quỵ, hoặc trong tim của bệnh nhân bị suy tim, mặc dù chúng tương tự nhau, sẽ tạo ra các phân tử hoạt tính sinh học khác nhau. Những tế bào này có chức năng tự nhiên để bảo vệ các vết thương do một hệ miễn dịch quá tích cực luôn cố gắng kiểm tra và thẩm vấn các mô bị thương, tìm kiếm các thành phần xâm lấn. Và như vậy, phản ứng miễn dịch tự nhiên của bạn mang những tế bào miễn dịch rất tích cực này vào vết thương. MSCs làm các tế bào này chậm lại và yêu cầu chúng biến mất vì chúng không cần thiết. Chúng cho phép cơ thể biết rằng thương tích có thể tự chăm sóc, và nó không phải là một sự nhiễm trùng lớn.

MSCs là “lính gác” tại các vị trí bị tổn thương. Chúng không chỉ tạo ra một bức màn tại chỗ ở mặt trước nhằm ngăn chặn những tế bào miễn dịch tích cực này, mà từ phía sau, MSCs cũng tạo ra các phân tử cho phép các mô bị thương từ từ hồi phục mà không bị sẹo. Đây là tái tạo mô thực tế – không chỉ đơn giản là tạo ra một vết sẹo, nhưng với nhiều loại mô, cần có thời gian. MSCs thiết lập một môi trường trong đó quá trình tái tạo thực tế có thể xảy ra.

Vấn đề là, khi trưởng thành, chúng ta bị mất mạch máu, và do đó chúng ta mất những tế bào tái tạo rất quan trọng này. Rất thường xuyên, chúng ta cần một mũi tiêm tăng cường nhiều MSCs hơn. Có hai cách để làm điều đó. Bạn có thể phân lập MSCs từ cơ thể của chính mình và đưa chúng trở lại chỗ bị thương; hoặc bạn có thể sử dụng các tế bào từ người khác. Do bức màn của các phân tử được tạo ra bởi MSCs, có tác dụng chống lại các tế bào miễn dịch, MSCs trở nên vô hình trước hệ miễn dịch. MSCs của bạn trong cơ thể của tôi sẽ tạm thời không được phát hiện bởi hệ miễn dịch của tôi. Một số người gọi đây là đặc quyền miễn dịch, nhưng hệ miễn dịch cuối cùng cũng sẽ nhận diện được chúng. Nhưng trong thời gian ngắn, MSCs tiết ra các phân tử để hệ miễn dịch không thể nhìn thấy chúng. Về bản chất, chúng được ngụy trang. Chúng tôi gọi đây là sự miễn nhiễm: MSCs né tránh hệ miễn dịch.

Ở những người lớn tuổi không có đủ MSCs, đặc biệt là đối với trường hợp suy tim, bạn có thể tiêm MSCs từ người khác vào máu. MSCs không đồng nhất sẽ “cập bến” tại vị trí tổn thương và bổ sung MSCs tại chỗ, mang lại hiệu quả điều trị. Có một số lượng lớn các thử nghiệm lâm sàng hiện đang được thực hiện bằng cách sử dụng MSCs từ bệnh nhân và từ một người hiến tặng không liên quan. Vì vậy, MSCs có nguồn gốc từ cuống rốn, một loại mô bị loại bỏ, sẽ tốt như MSCs của riêng bạn. Trong thực tế, khi chúng được đưa vào nuôi cấy và kích thích phân chia, chúng phong phú hơn MSCs của chính bạn khi đã trưởng thành.

Có nhiều cách khác nhau để bạn có thể thu nhận và tăng sinh MSCs, và nhiều cách khác nhau để đưa chúng đến các vị trí bị tổn thương. Đưa trực tiếp đến chỗ bị thương (ví dụ như vào khoang đầu gối) là một cách; và phân phối theo máu là một cách khác để đưa MSCs vào cơ thể. MSCs đưa ra bức màn phân tử, bảo vệ mô bị thương khỏi sự giám sát miễn dịch. Ở những người có lớp “màn bảo vệ” này bị khiếm khuyết, hệ thống miễn dịch sẽ phá hủy mô. Chúng tôi gọi đây là bệnh tự miễn. Đa xơ cứng (MS) là một bệnh tự miễn trong đó hệ miễn dịch tấn công các lớp phủ thần kinh, phá hủy myelin. Do đó, khả năng cách điện của myelin bị tấn công bởi hệ miễn dịch, làm chập mạch giữa những dây thần kinh đó. Đó là nguyên nhân lâm sàng cơ bản của MS. Vì vậy, ngay cả khi bạn cung cấp cho ai đó bằng MSCs của chính họ, chúng có thể bị lỗi. Ở những người bị bệnh tự miễn, có lẽ tốt hơn là nên cung cấp MSCs của người khác, thu nhận từ những người hiến tặng khỏe mạnh không mắc bệnh tự miễn. Sự lựa chọn giữa autologous (từ bản thân) so với allogeneic (của người khác) là một quyết định y tế cần phải được thực hiện tùy thuộc vào bệnh mà các tế bào này được sử dụng để điều trị. Điều này là tinh tế. Tôi không hề thắc mắc rằng một số cá nhân sẽ có MSCs bị khuyết tật, và đó sẽ là lý do cho một số bệnh tự miễn dịch.

NR: Trong vài năm qua, tiến sĩ Sun ở Nam Kinh, Trung Quốc đã thực hiện một loạt các nghiên cứu trên bệnh lupus. Ông ấy đã xác định được khiếm khuyết thực sự trong MSCs của những người bị bệnh lupus, và nó dẫn đến rất nhiều thử nghiệm lâm sàng, một thử nghiệm mới được công bố gần đây.

AC: Chúng tôi sẽ tài trợ cho một thử nghiệm ban đầu về bệnh viêm khớp dạng thấp (RA), tương tự như bệnh lupus theo nhiều cách. Nhưng bước quan trọng của thử nghiệm chúng tôi sẽ tiến hành ở Cleveland, nơi chúng tôi sẽ sử dụng cho những bệnh nhân bị bệnh viêm khớp mới được chẩn đoán. FDA đã cho phép một số công ty tiến hành các thử nghiệm lâm sàng bằng cách sử dụng MSCs ở những bệnh nhân bị RA – những bệnh nhân đã thử mọi cách điều trị tiêu chuẩn nhưng vẫn tiếp tục xấu đi. Theo quan điểm của chúng tôi, một bệnh nhân mới được chẩn đoán sẽ là hoàn hảo bởi vì tất cả những điều khủng khiếp của RA chưa xảy ra. Hệ thống miễn dịch của bệnh nhân này phản ứng quá mức với một số mô ở khớp. Chúng tôi sẽ sử dụng các chế phẩm MSCs không đồng nhất và tối ưu hóa các tế bào để phản ứng với tình trạng viêm này ở các khớp. Chúng tôi đã phát triển một thử nghiệm để chọn một người hiến tặng, người mà sẽ cung cấp cho chúng tôi MSCs với đáp ứng viêm tối đa, từ đó có cơ hội tốt hơn để chữa trị cho bệnh nhân RA.

NR: Đó là một ý tưởng tuyệt vời. Giống như một xét nghiệm thay thế?

AC: Rất đơn giản. Chúng tôi có 8 hoặc 9 người tình nguyện mà chúng tôi đã lấy tủy xương. Chúng tôi đã phân lập MSCs của họ và sau đó cho chúng tiếp xúc với các cytokine khác nhau; ví dụ như IL-1. Chúng tôi chọn một người hiến tặng, người mà cho chúng ta sự “im lặng” tốt nhất đối với phản ứng IL-1 đó.

NR: Chúng tôi đang làm những việc tương tự. Chúng tôi lấy một dòng monocyte bất tử, phơi bày nó với lipopolysaccharide, đồng nuôi cấy nó với MSCs, và phân tích các chất tiết của chúng. Chúng tôi tìm kiếm sự ức chế tối đa TNF-alpha và IL-6.

AC: Vâng, điều đó tương tự như những gì chúng tôi đang xem xét. Chúng tôi đã phát triển một thử nghiệm hiệu lực khác đối với khả năng của MSCs để tạo ra các protein kháng sinh và tối ưu hóa hệ thống miễn dịch để chăm sóc các bệnh nhiễm trùng nặng. Vì vậy, đối với trẻ bị xơ nang, do các vấn đề về chất tiết ra, chúng bị nhiễm trùng phổi nặng. Chúng tôi sẽ đưa bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên bị xơ nang, những người đã trải qua mọi loại kháng sinh được con người biết để dập tắt bệnh nhiễm trùng phổi, và chúng tôi cung cấp cho họ MSCs đồng loại, MSCs đã được nuôi cấy với vi khuẩn Pseudomonas hoặc Staphylococcus. Chúng tôi đã nhận diện được một “người hiến tặng ngoạn mục” đối với hoạt tính gây chết. Chúng tôi xem xét đáp ứng miễn dịch và xác vi khuẩn, cái mà tạo ra một nội độc tố. Chúng tôi muốn một đại thực bào đặc biệt đến và dọn dẹp chúng. Chúng tôi có một “tình nguyện viên” đặc biệt có năng khiếu trong việc sản xuất các tế bào dọn dẹp xác vi khuẩn. Chúng tôi muốn điều chỉnh một cách cụ thể các tế bào đối với tình trạng bệnh mà chúng tôi đang sử dụng chúng để điều trị.

NR: Ồ, điều đó thật tuyệt vời, tế bào có thể sản xuất các loại thuốc kháng khuẩn. Điều này được phát hiện khi nào vậy?

AC: Chúng tôi chịu trách nhiệm một phần về việc phát hiện ra điều đó. Những phân tử này được gọi là defensin, và chúng đã được các nha sĩ nghiên cứu từ 20 đến 30 năm. Defensin là dịch tiết tự nhiên trong miệng của bạn – đó là cách bạn kiểm soát tải lượng vi khuẩn đi vào đường tiêu hóa. Những phân tử này không chỉ được nghiên cứu dưới dạng protein mà còn được tạo dòng. Hóa ra MSCs có cùng trình tự trong bộ gien của chúng, và nếu chúng tiếp xúc với vi khuẩn, chúng tạo ra các defensin. Nếu không có vi khuẩn xung quanh, các phân tử này không có tác động bất lợi trên bất kỳ tế bào nào khác. Như một vấn đề của thực tế, phụ nữ trẻ có kinh nguyệt hàng tháng không bao giờ bị nhiễm trùng huyết. Họ bị vỡ các mạch máu, và khi một chất pericyte đến và biệt hóa thành MSCs, nếu vi khuẩn có mặt và va chạm vào nó, vi khuẩn sẽ bị tiêu diệt ngay.

NR: Chúng ta có thể đề cập đến vấn đề an toàn khi sử dụng các tế bào từ một người khác – MSCs đồng loại? Ông đã đề cập rằng có rất nhiều thử nghiệm sử dụng các tế bào allogene. Nhiều người lo sợ việc sử dụng tế bào gốc để điều trị ung thư, bởi vì họ sợ bị các khối u không ác tính từ MSCs. Thực tế là MSCs có nguồn gốc từ cuống rốn đồng loại có đặc quyền miễn dịch tạm thời vẫn làm một số người lo lắng. Bạn có thể giải thích cơ chế mà MSCs đồng loại được phép sử dụng trong lâm sàng không? Và cơ chế giúp chúng an toàn trong cơ thể là gì?

AC: Những tế bào này đã được đưa vào 30.000 đến 50.000 người trên toàn thế giới và chúng tôi không ghi nhận được bất kỳ sự kiện bất lợi nào. Nỗi lo sợ rằng những tế bào này sẽ gây ra ung thư là một sự nhầm lẫn, và đó là lỗi của tôi bởi vì tôi đặt tên cho chúng là các tế bào gốc trung mô. Tất cả những gì tôi vừa nói về khả năng của chúng không liên quan gì đến tế bào gốc. Nếu bạn bị nhồi máu cơ tim, MSCs kích hoạt sự sản sinh tế bào mới của cơ thể, chứ không phải cơ tim mới. Việc gọi chúng là tế bào gốc trung mô là không phù hợp với những gì chúng làm trong cơ thể, điều này khác với những gì chúng làm trong đĩa petri. Đúng là tôi có thể làm cho MSCs “nhảy” trên đĩa petri, nhưng trong cơ thể chúng không nhảy theo nhịp điệu đó. Chúng tự làm ra thuốc. Tôi đã viết một bài báo để đổi tên chúng thành các tế bào tín hiệu – vẫn là MSCs (Medicinal Signaling Cells). Chúng tạo ra các loại “thuốc” báo hiệu cho quá trình tái tạo mô. Theo nghĩa đơn giản, chúng quản lý khả năng của chính bệnh nhân để tái tạo mô. Chúng ta luôn tái tạo mô, đó là một trong những quá trình quan trọng nhất của cuộc sống nói chung. Trong tất cả các mô của bạn – mỗi mô trong cơ thể – các tế bào đều bị chết và được thay thế hoàn toàn. Ví dụ, mỗi giây, 15 triệu tế bào máu sẽ chết và được thay thế hoàn toàn. Chúng được thay thế hoàn hảo bởi vì trong tủy xương của bạn là một tế bào gốc cung cấp tế bào gốc cho chính nó. Gan, tim, thận và da của bạn cũng có tế bào gốc riêng. Mỗi ngày, hàng triệu tế bào chết và được thay thế. Sự thay thế đó là cách chúng ta sống sót. Nếu bạn không thể tái tạo mô đó, bạn sẽ không tồn tại được lâu.

Đó thực sự là những gì MSCs quản lý. Nó quản lý khả năng bẩm sinh của bạn để tái tạo mọi loại mô của cơ thể nơi MSCs cư trú – gan, mỡ, da… Hoạt tính quan trọng của MSCs được đưa vào cơ thể phải hiểu rằng chúng không hình thành các mô và do đó sẽ không hình thành ung thư. Một trong những vấn đề ngay từ khi bắt đầu liệu pháp MSCs là ung thư với khối u rắn trong cơ thể có những gì chúng ta gọi là mạch máu bị rò rỉ.

Nếu bạn đưa MSCs vào cơ thể và bạn đã có một khối u đang phát triển, nó sẽ đi đến khối u đó, xem khối u đó như là mô bị tổn thương, và làm cho nó lớn hơn. Vì vậy, có những thí nghiệm hiện đang được thực hiện, các nhà nghiên cứu chuyển các gien “tự sát” mạnh vào MSCs rồi đưa chúng vào những bệnh nhân có khối u để kích hoạt khối u “tự tử”. Nhưng bản thân MSCs sẽ không hình thành các khối u. Một lần nữa, 30.000 đến 50.000 bệnh nhân không có tác dụng phụ. Khi chúng tôi cung cấp MSCs cho vài triệu bệnh nhân, chúng tôi sẽ tìm thấy biến chứng và chúng tôi sẽ đối phó với chúng.

Một khía cạnh quan trọng còn thiếu trong quy trình pháp lý của chúng ta là tính minh bạch. Chúng tôi cần một website công cộng để đăng ký các bệnh lý lâm sàng của những người đang được nhận MSCs. Khi họ vào kiểm tra thường xuyên, bệnh lý và kết quả của họ có thể được theo dõi và đưa lên trang web. Chúng ta, những người quan tâm sẽ thấy bất kỳ vấn đề nào ngay lập tức và có thể giải quyết chúng. Để đưa điều này vào bối cảnh hiện đại, hãy xem xét thuốc Vioxx, một loại thuốc kháng viêm không chứa steroid đã bị thu hồi khỏi thị trường vì nó dẫn đến tử vong ở những người có vấn đề về tim. Nếu thông tin từ những bệnh nhân này có trên trang web thời gian thực có thể truy cập công khai, những cái chết này có thể đã được ngăn chặn. Chúng đã có thể khuyến cáo để ngăn chặn việc sử dụng thuốc ở bệnh nhân tim. [Nhà sản xuất] Merck đã để cho hàng trăm người chết. Sau đó, để cứu sống thương hiệu của mình, họ đã rút khỏi thị trường, đó là một tội phạm mặc dù nó là một loại thuốc hữu ích. Tính minh bạch trong báo cáo là một trong những khía cạnh quan trọng nhất của việc sử dụng các công nghệ mới.

MSCs sản xuất những bức màn chắn phân tử giúp ức chế phản ứng của hệ miễn dịch, cho phép MSC tránh được sự giám sát miễn dịch. Do đó, MSCs đồng loại có thể được sử dụng. Cuối cùng, đây là một trong những cách rẻ nhất để cung cấp phương pháp điều trị thích hợp cho một loạt bệnh.

NR: Tôi muốn trao đổi với ông về mật độ mạch máu theo độ tuổi. Ông có tham khảo mật độ mạch máu từ tuổi trưởng thành đến tuổi già không? Có một tham chiếu nào cho điều này không?

AC: Chúng không được xuất bản và không ai thực hiện nghiên cứu có hệ thống về điều đó. Đó là một nghiên cứu cực kỳ chuyên sâu trong việc đánh giá các chế phẩm mô học để bạn có được thông tin định lượng. Những dữ liệu tốt nhất hiện có liên quan đến da. Nếu bạn lấy sinh thiết da từ những bệnh nhân trẻ tuổi hơn, bạn sẽ thấy sự biến đổi ở điểm tiếp giáp của lớp hạ bì và lớp biểu bì – được gọi là rete ridge. Bên dưới lớp hạ bì là những vòng mao mạch khổng lồ, đó là những gì làm cho làn da của trẻ nhỏ trở nên mềm mại và là làn da tuyệt vời nhất để chạm vào – nó có tính tạo mạch rất mạnh nhờ những “rặng” sâu này. Bạn có thể biết tuổi của ai đó nhờ những “rặng” này. Nếu bạn nhìn vào sinh thiết da của tôi, tôi không còn bất kỳ “rặng” nào nữa.

NR: Như vậy, nếu chỉ nhìn vào da, một em bé với mật độ mạch máu là 100, nó sẽ khoảng bao nhiêu tuổi?

AC: Tôi sẽ nói là 2 tuổi.

NR: Về cơ bản, ngôi nhà của MSCs – mao mạch – suy giảm theo tuổi tác, vì vậy MSCs cũng suy giảm theo tuổi bởi vì chúng chết khi các mạch máu biến mất, điều đó có đúng không?

AC: Vâng. Với mẫu sinh thiết da, tôi cũng có thể nói liệu bệnh nhân có bị tiểu đường hay không vì bệnh nhân tiểu đường có mật độ mạch máu chỉ bằng một nửa so với người bình thường. Đó là lý do tại sao bạn thấy loét chân ở bệnh nhân tiểu đường là một căn bệnh khó điều trị, vì mật độ mạch máu của họ quá thấp.

NR: Vì vậy, họ có ít tài nguyên hơn để sửa chữa?

AC: Đúng vậy, vì vậy khi bị tổn thương, số lượng MSCs đến từ khu vực xung quanh cũng giảm đi.

NR: Ông có thể nói gì về mật độ mạch máu của mô gan so với các mô khác không? Và tại sao năng lực phục hồi của mô gan lại tốt như vậy?

AC: Gan được tổ chức như thế này: Động mạch đi vào, sau đó bạn có một loạt các tế bào gan, và sau đó bạn có các tĩnh mạch cổng. Xung quanh mỗi mao mạch động mạch trong gan có những tế bào gốc gan. Những tế bào gốc này phân chia, và con cháu của chúng bắt đầu biệt hóa thành tế bào gan. Các tế bào gan biệt hóa tốt nhất, các tế bào gan, đang “ngồi” bên cạnh tĩnh mạch. Nếu bạn cắt xuyên qua một mảnh gan theo đúng cách, bạn có thể thấy toàn bộ kiểu mẫu biệt hóa từ tế bào gốc đến tế bào biệt hóa nhất bên cạnh tĩnh mạch. Vì vậy, máu đi vào qua động mạch và được giải độc khi nó đi vào tĩnh mạch. Tất cả những tế bào này, từ tế bào gan nguyên thủy, mới được biệt hóa, biệt hóa hoàn toàn đều có khả năng giải độc máu. Điều thú vị là, khi bạn bị cắt một phần của gan, nếu bạn vẫn sống sót, thì gan cần rất nhiều động mạch và mạch máu. “Ngồi” bên cạnh mỗi một trong những động mạch sống sót đó là một tế bào gốc gan. Chúng phân chia như “cháy rừng” và chúng sản xuất nhanh chóng tế bào gan tái tạo mới.

Bên cạnh mỗi tế bào gốc gan đơn là một MSC pericyte, và pericyte là yêu cầu bắt buộc đối với việc tăng sinh và biệt hóa của những tế bào gốc gan đó. Những tế bào – pericyte MSC đó đang ở bên cạnh những gốc tế bào – có một cái tên đặc biệt (tế bào hình sao), đã được nghiên cứu rộng rãi, và là những tế bào quanh mạch với mật độ cao bất thường.

Mỗi mô trong cơ thể tái sinh ở một mức độ nào đó. Bạn có một tế bào gốc thần kinh, một tế bào gốc tim, một tế bào gốc gan,… Trong tất cả các tế bào gốc đó là một vị trí phổ quát mà bạn có thể mô tả cho từng tế bào gốc, và cách để hình dung nó trong tâm trí của bạn là: Tế bào gốc đó đang nằm trên tế bào nội mô mạch máu của mạch máu. Ở ngay bên cạnh nó là một MSC pericyte. Vì vậy, cả tế bào gốc và pericyte đều tiếp xúc với tế bào nội mô. Đó là niche tế bào gốc phổ quát, cho dù đó là trong não, gan, hay tim của bạn, có một MSC pericyte. Vì vậy, mỗi khi một trong các mô bị thương, MSC pericyte được kích hoạt, sau đó kích hoạt tế bào gốc đặc hiệu mô.

NR: Tôi biết không có dữ liệu đầy đủ về điều này, nhưng nếu nhìn vào tủy sống – mạch máu của tủy sống và mật độ mạch máu – có dữ liệu cho thấy chất trắng chiếm phần lớn, có 1/5 mật độ mạch của chất xám. Ông nghĩ gì về sự khác biệt tổng thể? Cột sống có khả năng phục hồi bẩm sinh nhưng so với gan, nó hoàn toàn không là gì cả. Tỷ lệ phần trăm là bao nhiêu?

AC: Không có cách nào để làm điều đó, nhưng tôi sẽ nói như sau: Nếu bạn cắt tủy sống của ai đó và phun một số MSCs từ bên ngoài vào, một trong những điều mà tất cả các MSCs làm – tất cả chúng – là ức chế sự hình thành mô sẹo. Chúng ta biết rằng, ngay cả trong dây thần kinh cột sống, những dây thần kinh này có thể tái sinh, nhưng chúng không thể tái sinh nếu mô sẹo đi ngang qua vết cắt. Vì vậy, ở động vật cho thấy nếu bạn cắt tủy sống một nửa, phun MSCs và không có hình dạng sẹo, cuối cùng các dây thần kinh sẽ tái tạo theo những dấu vết đã có.

Tương tự như với đột quỵ. Điều quan trọng đối với đột quỵ là bạn bị một cục máu đông lớn này làm chết một số sợi trục, các dây thần kinh mang thông tin. Nếu bạn chắc chắn rằng không có sự hình thành sẹo, những dây thần kinh có thể tái tạo theo các con đường đã có. Đó là cách bạn có thể có được chức năng phối hợp trở lại – các con đường vẫn còn đó. Điều đó đã được thể hiện trong các mô hình động vật và là một trong những lý do tại sao MSCs thực sự hữu ích cho bệnh nhân đột quỵ. Chúng tôi thường dạy cho bệnh nhân đột quỵ cách thực hiện các “con đường” mới cho dây thần kinh của họ. Nếu bạn ức chế sự hình thành sẹo, các sợi trục thần kinh bình thường sẽ tái sinh.

NR: Một câu hỏi nữa. Ông nghĩ gì về các cơ sở của chúng tôi ở Panama?

AC: Như tôi đã nói với mọi người, tôi đã đeo găng tay, mặc đồ bảo hộ và đi vào cơ sở GMP tốt như bất kỳ cơ sở GMP nào mà tôi biết ở Hoa Kỳ. Thực tế là bạn có một cách lựa chọn các tế bào hiệu quả làm cho cơ sở này trở thành một cơ sở bất thường. Câu thần chú của tôi mỗi lần tôi nói với bạn là như nhau: “Xuất bản, xuất bản, xuất bản”. Bởi vì chúng ta cần dữ liệu kết quả. Điều đó xảy ra với mọi phòng khám ở Hoa Kỳ và các nơi khác.

NR: Dữ liệu nghiên cứu MS của chúng tôi đã hoàn tất và tôi rất muốn ông xem qua chúng?

AC: Rất hạnh phúc khi được làm điều đó.

Vì vậy, khi bạn bị đứt tay, khi bạn bị suy tim, hoặc khi bạn bị gãy chân, tổn thương sẽ huy động các tế bào này đến sửa chữa nó bằng cách tiết ra các yếu tố dinh dưỡng mà chúng ta còn gọi là các phân tử sống sót của tế bào. Chúng kích thích các phân tử đã có để sửa chữa mô. Về cơ bản, MSCs giúp duy trì điều kiện nguyên trạng của cơ thể. Phần lớn các bệnh mãn tính là do thiếu hoặc rối loạn chức năng của các tế bào gốc trung mô, và ở mức độ thấp hơn, các tế bào gốc khác.

Phần lớn các bệnh mãn tính là do thiếu hoặc rối loạn chức năng của các tế bào gốc trung mô, và ở mức độ thấp hơn, các tế bào gốc khác.

Cách mà MSCs kích thích tái tạo là thông qua sự hình thành mạch máu, quá trình mà nhờ đó các mạch máu mới được phát triển từ mạng lưới mạch máu hiện có. Trong trường hợp các mô bị thương, nguồn cung cấp máu mới được hình thành này tạo điều kiện cho việc cung cấp oxy, chất dinh dưỡng và các phân tử quan trọng cho quá trình chữa lành. Không có sự tái lập nguồn cung cấp máu sau khi bị thương, việc chữa lành sẽ không thể xảy ra.

Khi được sinh ra, bạn có một số lượng lớn MSCs, và chúng được tìm thấy ở mọi nơi trong cơ thể bạn. Như đã đề cập trong chương 4, MSCs tồn tại ở dạng không hoạt động như tế bào pericyte trên mao mạch trong cơ thể. MSCs trên mao mạch là một “nhà thuốc riêng” của cơ thể bạn. Mật độ mao mạch, hoặc số lượng mao mạch mà một người có, sẽ giảm đi theo thời gian. Do đó, “nhà thuốc riêng” của bạn biến mất theo tuổi tác. Hãy thử hỏi bất kỳ bác sĩ phẫu thuật nào, nếu được lựa chọn, họ muốn phẫu thuật cho bệnh nhân 24 tuổi hay 84 tuổi. Tất cả họ sẽ chọn bệnh nhân trẻ hơn.

Toàn bộ quá trình làm lành vết thương đòi hỏi sự tái tạo mạch máu, dễ dàng hơn nhiều để đạt được với mật độ mao mạch cao hơn và số lượng MSCs cao hơn nằm trên những mao mạch này, như được tìm thấy ở những người trẻ. Khi mật độ mao mạch của bạn giảm, MSCs không có nơi nào để sống, vì vậy chúng sẽ chết. Ngay cả khi bạn đạt đến sự trưởng thành xương, trong những năm tuổi thiếu niên, 90% MSCs dự trữ trong tủy xương nhằm sử dụng khi bị chấn thương, đã biến mất. Điều đó có nghĩa là bạn đang sống với 10% số MSCs đó cho phần còn lại của cuộc đời bạn.

Chuyển thể từ dữ liệu của Caplan AI.

Why are MSCs therapeutic?

New data: new insight. J. Pathol. 2009, 217 (2): 318-24.

Các tế bào gốc trung mô có liên quan mật thiết đến quá trình phát triển mạch máu mới. Sự phát triển mạch máu hoặc tạo mạch máu mới càng tốt, vết thương sẽ càng nhanh được chữa lành. Việc bổ sung MSCs cùng với việc tiết ra phân tử hoạt tính sinh học của chúng vào vị trí tổn thương có thể giúp tăng tốc độ chữa lành. MSCs tiết ra các chất tiết thúc đẩy sự hình thành mạch máu, đặc biệt là yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF). Các tế bào tiền thân nội mô (EPCs) và các tế bào nội mô (ECs) có các marker CD34 và CD133 trên bề mặt tế bào của chúng và một thụ thể cho VEGF [3]. Khi có VEGF, các tín hiệu được gửi cho EPCs và ECs để di chuyển đến khu vực này, và bắt đầu di chuyển vào mô để xây dựng các mạch máu mới [4].

Trong quá trình điều trị với MSCs, sự hình thành mạch máu ở vùng được điều trị giúp ích cho quá trình chữa lành. Một đánh giá gần đây tóm tắt bằng chứng đáng kể về vai trò của chúng trong sự hình thành mạch máu và hiệu quả điều trị của chúng đối với nhiều bệnh lý khác nhau, đặc biệt là bệnh tim mạch (thiếu máu cục bộ, nhồi máu cơ tim,…), loét do tiểu đường, bỏng và chữa lành vết thương [5].

Không chỉ số lượng MSCs của bạn giảm theo độ tuổi [6], mà chất lượng của chúng cũng thế [7]. Chất lượng MSCs được xác định bởi một vài yếu tố chính: tốc độ phân chia [8]; số lượng các yếu tố dinh dưỡng mà chúng có thể tạo ra và sự lão hóa tế bào, hoặc suy thoái [9]. MSCs ở những người lớn tuổi không phân chia nhanh chóng, cũng không sản sinh ra nhiều yếu tố dinh dưỡng có khả năng chữa lành như tế bào ở những người trẻ tuổi. Điều này giải thích tại sao MSCs dây rốn lại quá mạnh – chúng đến từ một con người khỏe mạnh, trẻ trung. Chúng tôi đã tìm thấy rằng MSCs dây rốn là mạnh nhất khi so sánh với tế bào MSCs phân lập từ tủy xương, mô mỡ và máu kinh nguyệt. Chúng tôi đã sử dụng tất cả và thử nghiệm rộng rãi.

MSCs mà chúng tôi sử dụng tại phòng khám ở Panama có thời gian nhân đôi tương tự như các tế bào từ thai nhi trong biểu đồ trên: 20 đến 24 giờ. Ở người trưởng thành, thời gian nhân đôi tế bào là khoảng hai ngày. Ở người 65 tuổi, thời gian nhân đôi khoảng 60 giờ. Điều này có vẻ là có sự tăng tuyến tính trong thời gian nhân đôi của tế bào, nhưng với sự nhân đôi đồng bộ, sự khác biệt trong tổng số tế bào được tạo ra theo thời gian là theo cấp số nhân. Ở thai nhi, 1 tỷ tế bào được phát triển từ một tế bào trong 30 ngày; ở người lớn, 32.000 tế bào được tạo ra trong 30 ngày; ở người 65 tuổi, 200 tế bào được tạo ra trong 30 ngày.

Thời gian MSCs nhân đôi trong cơ thể thai nhi, người trường thành và người già.

Chuyển thể từ dữ liệu của Chang HX, Yang L, Li Z, Chen G, Dai G.

Age-related biological characterization of mesenchymal progenitor cells in human articular cartilage.

Orthopedics. 2011; 34(8): e382-8.

Tại sao sức mạnh của tế bào lại quan trọng như vậy? Chúng tôi đã tìm thấy một mối tương quan cao giữa sức mạnh của tế bào và hiệu quả điều trị tại các phòng khám của chúng tôi trong những năm qua. Chúng tôi đã rất chú ý về điều này khi chúng tôi sử dụng MSCs có nguồn gốc từ mô mỡ. Chúng tôi là người đầu tiên trên thế giới sử dụng MSCs có nguồn gốc từ mô mỡ ở người, chúng tôi dùng stromal vascular fracture (SVF) – một phần mô mỡ chứa hỗn hợp các pericyte, MSCs và các tế bào T điều tiết [10]. Trong một nghiên cứu thực hiện với Đại học Indiana, chúng tôi nhận thấy việc tiêm SVF theo tĩnh mạch và khớp là an toàn và khả thi cho 13 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp sau 1, 3, 6, và 13 tháng theo dõi [11, 12]. Ban đầu, một số bệnh nhân không đáp ứng tốt với tế bào MSCs có nguồn gốc từ mỡ của chính họ.

Khi chúng tôi kiểm tra các tế bào của họ, chúng tôi nhận thấy rằng các tế bào của họ đã bị suy giảm sức mạnh. Có sự tương quan cao về sức mạnh và hiệu quả điều trị của MSCs. Sau khi biết được điều này, chúng tôi đã kiểm tra sức mạnh của MSCs có nguồn gốc từ mô mỡ ở tất cả các bệnh nhân. Đối với những bệnh nhân có sức mạnh MSCs không tốt, chúng tôi tăng cường điều trị bằng MSCs cuống rốn. Theo thời gian, việc sản xuất MSCs có nguồn gốc từ cuống rốn trở nên rất hiệu quả và quá trình lựa chọn tế bào được cải thiện, do đó chúng tôi hoàn toàn ngừng sử dụng các tế bào mỡ có nguồn gốc từ bệnh nhân. Kết quả là, chúng tôi có thể điều trị bệnh nhân hiệu quả hơn. Ví dụ, chúng tôi điều trị bệnh nhân đa xơ cứng chỉ trong ba ngày so với điều trị hai đến bốn tuần như trước đây.

Tính an toàn

Vào tháng 5 năm 2016, tạp chí British Medical Journal danh tiếng đã phát hành một nghiên cứu báo cáo lỗi y khoa là một trong ba nguyên nhân gây tử vong hàng đầu tại Hoa Kỳ [13]. Điều đó có nghĩa là bạn có nhiều khả năng chết vì một lỗi y khoa do bác sĩ của bạn thực hiện hơn là tình trạng bệnh lý của bạn, ngoại trừ hai bệnh – bệnh tim hoặc ung thư.

Trước khi tôi bắt đầu sử dụng MSCs có nguồn gốc từ cuống rốn, chỉ có một thử nghiệm được công bố về việc sử dụng chúng. Ngoài các nghiên cứu đã được thực hiện bởi Arnold Caplan và Osiris, tôi đã xem xét các cơ chế vi mô. Khi một người phụ nữ có con, cô ấy sẽ giữ lại các tế bào – một số trong số đó là MSCs từ đứa bé, trong cơ thể của cô ấy đến 30 năm [14]. Những tế bào này có 50% khác biệt về mặt di truyền với tế bào của người mẹ, nhưng hệ miễn dịch của cô vẫn cho phép chúng tồn tại. Một lần nữa, điều này trái ngược với những gì các bác sĩ được học – rằng các tế bào ngoại lai không thể ở lại trong cơ thể mà không tạo ra một đáp ứng miễn dịch mạnh mẽ và đôi khi có thể gây tử vong. Tuy nhiên, các bà mẹ nuôi những tế bào ngoại lai này trong cơ thể của họ trong nhiều thập kỷ. Trong một báo cáo, một phụ nữ bị viêm gan đã ngừng dùng thuốc mặc dù bác sĩ yêu cầu, thực sự đã thấy một sự cải thiện trong tình trạng của cô. Một phân tích tế bào gan của cô phát hiện ra rằng gan của cô chứa 400 tế bào gan nam giới trên mỗi centimét vuông [15]. Người phụ nữ này không phải là sinh đôi, chưa bao giờ được truyền máu và do đó không có lý do gì để có tế bào nam trong gan. Các nghiên cứu tiếp theo cho thấy rằng một nguồn khả thi của những tế bào gan nam giới này là từ quá trình mang thai từ 17 đến 19 năm trước đó. Các tế bào nam giới không thể phân biệt về mặt hình thái với mô gan ở xung quanh. Có thể tế bào từ thai nhi đã được chuyển sang người mẹ có khả năng biệt hóa thành các mô khác nhau và khi có mặt ở mô bị tổn thương, về cơ bản chúng có thể “pha trộn” với tế bào của người mẹ để hỗ trợ phục hồi [16].

Người ta đã từng nghĩ rằng các bà mẹ có tỷ lệ mắc bệnh tự miễn dịch cao hơn, đặc biệt là bệnh xơ cứng toàn thân, nhưng một nghiên cứu trong năm 2004 đã tìm thấy dữ liệu chứng minh việc giảm nguy cơ mắc xơ cứng toàn thân ở phụ nữ mang thai so với những phụ nữ không mang thai [17]. Ngoài ra, một nghiên cứu về phụ nữ bị viêm khớp dạng thấp, một bệnh tự miễn phổ biến khác, không tìm thấy mối tương quan giữa nguy cơ phát triển bệnh, cho dù người phụ nữ có sinh hay không và sinh bao nhiêu lần [18]. Ở những phụ nữ sinh con, thực tế có nguy cơ thấp đối với bệnh lý viêm khớp dạng thấp, rất nhiều nhà nghiên cứu đã kết luận như vậy: “Các cơ chế vi mô của HLA bào thai khác nhau có thể tồn tại nhiều năm sau sinh và có thể bảo vệ tạm thời chống viêm khớp dạng thấp”. Trong thực tế, tuổi thọ của các bà mẹ tăng tuyến tính khoảng 1/3 năm cho mỗi đứa trẻ sinh thêm lên đến 14 lần sinh [19], bằng chứng bổ sung thêm rằng cơ chế vi mô – hoặc sự hiện diện của các tế bào không thuộc cơ thể – không phải là nguy hiểm và có thể thậm chí còn mang lại lợi ích cho sức khỏe.

Đối với mỗi loại tế bào gốc mà chúng tôi đã sử dụng trong phòng khám, tôi luôn là bệnh nhân số một. Lần đầu tiên chúng tôi sử dụng MSCs tủy xương, MSCs máu kinh nguyệt, MSCs có nguồn gốc từ mô mỡ hoặc MSCs dây rốn, tôi là bệnh nhân đầu tiên trải qua điều trị. Kể từ bệnh nhân số một, chúng tôi đã thực hiện thành công hơn 5.000 ca trị liệu cho một loạt các bệnh lý mãn tính mà không có các tác dụng phụ nghiêm trọng.

Khi xem xét tính an toàn của tế bào gốc, việc phát triển khối u là mối quan tâm hàng đầu. Vì các tế bào gốc phôi, và trong một số trường hợp tế bào gốc thai nhi, có khả năng tạo khối u, có nghĩa là chúng phát triển thành các khối u, các nhà kiểm soát có xu hướng cảnh giác về sự an toàn của bất kỳ tế bào gốc nào. Để được FDA chấp thuận việc sử dụng thuốc tế bào gốc mới cho bệnh nhân loạn dưỡng cơ Duchenne của chúng tôi Ryan Benton, FDA muốn xem dữ liệu an toàn mà các tế bào gốc của chúng tôi không làm phát triển khối u. Trong khi một số nghiên cứu sử dụng MSCs từ các nguồn cũ đã chứng minh có thể tăng cường sự phát triển khối u, phần lớn các nghiên cứu thực sự cho thấy điều ngược lại rằng chúng giết chết các tế bào khối u.

Thử nghiệm lâm sàng tế bào gốc đồng loại

Ngày nay, có nhiều thử nghiệm lâm sàng hiện đang đánh giá việc sử dụng tế bào gốc đồng loại (từ người hiến tặng) đối với một loạt các bệnh mãn tính

Ngoài ra, chúng tôi hiện đang tiến hành 7 thử nghiệm lâm sàng đã được Ủy ban Đạo đức Sinh học Quốc gia chấp thuận đối với bệnh đa xơ cứng, viêm khớp dạng thấp, tự kỷ, chấn thương tủy sống, hen suyễn và viêm xương khớp. Chúng tôi đã hợp tác với các bác sĩ và nhà khoa học tại các trường đại học lớn ở Hoa Kỳ, Canada và Costa Rica, bao gồm Đại học California San Diego, Đại học Utah, Đại học Western Ontario, Đại học Indiana và Đại học Costa Rica.

Chúng tôi tiêm MSCs vào tĩnh mạch hoặc tại chỗ (khối u) vào chuột bị u thần kinh đệm, một khối u não. Bằng cả hai phương thức, các khối u giảm 50%, đáp ứng được những lo ngại của FDA [20].

ERCs là các tế bào giống như tế bào gốc trung mô có nguồn gốc từ máu kinh nguyệt. Các tế bào khối u được cấy vào não của chuột trong ba nhóm: 1) nhóm chứng (không được điều trị), 2) một nhóm nhận ERCs theo tĩnh mạch, và 3) một nhóm nhận ERCs trực tiếp tại khối u. Kích thước của khối u được đo sau 14 ngày.

Chuyển thể từ Han X., Riordan N., và cộng sự.

Inhibition of intracranial glioma growth by endometrial regenerative cells.

Cell Cycle. 2009; 8(4): 606-10.

Trong một nghiên cứu thứ hai của các nhà khoa học tại trường Đại học Kansas, MSCs được tiêm trực tiếp vào các khối u hoặc tiêm tĩnh mạch. Các khối u ở cả hai nhóm động vật được điều trị bằng MSCs biến mất và không xuất hiện trở lại [21].

Các tế bào từ lớp Wharton jelly của dây rốn chuột (rUCMS) loại bỏ hoàn toàn các khối u và không tái phát. Đường cong biểu thị sự tăng trưởng của khối u theo thời gian. Chuột nhận được hoặc là giả dược hoặc rUCMS, ví dụ đại diện sau khi điều trị được thể hiện trong hình.

Sao chép với sự cho phép của Ganta C và cộng sự.

Rat umbilical cord stem cells completely abolish rat mammary carcinomas with no evidence of metastasis or recurrence 100 days post-tumor cell inoculation. Cancer Res. 2009; 69(5): 1815-20.

Như tôi đã đề cập trong chương 2, niềm tin của tôi là hầu hết các khối u rắn đều do rối loạn chức năng hoặc thiếu MSCs – ung thư là một nỗ lực cuối cùng để chữa lành vết thương không thể chữa lành. Bổ sung nguồn cung cấp MSCs cho cơ thể là một phương pháp chữa bệnh và như những nghiên cứu cho thấy, đã mang lại lợi ích đối với việc ức chế sự phát triển của khối u. Trong một số nghiên cứu, việc loại trừ hoàn toàn tất cả các khối u trong cơ thể dẫn đến kết luận rằng MSCs có thể tiêu diệt trực tiếp hoặc gây ra cái chết của chính các tế bào gốc ung thư. Hãy xem chương 3 để biết thêm về các tác dụng chống khối u của MSCs có nguồn gốc từ cuống rốn và các hoạt chất sinh học được chúng sản xuất.

Trong năm 2012, một phân tích tổng hợp đã được tiến hành bao gồm 8 thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên của các bệnh nhân được điều trị bằng MSCs cho một loạt bệnh tật [22]. Phản ứng bất lợi duy nhất mà phân tích phát hiện là sốt thoáng qua. Họ không tìm thấy bằng chứng về ung thư, phản ứng miễn dịch, biến chứng hệ thống cơ quan, độc tính, nhiễm trùng hoặc tử vong. Hơn 40 nghiên cứu được công bố về việc sử dụng MSCs trong một loạt các bệnh lý mãn tính và cấp tính đã được chứng minh là không có phản ứng bất lợi nghiêm trọng nào. Đặc biệt, không có sự kiện bất lợi nào được báo cáo với việc sử dụng MSCs dây rốn, có vẻ đây là nguồn MSCs có độ an toàn cao nhất trong bốn loại MSCs thường được sử dụng: tủy xương, mô mỡ, máu kinh nguyệt hoặc dây rốn. Vì lý do này, MSCs dây rốn luôn là những tế bào chính yếu được sử dụng trong các phương pháp điều trị của chúng tôi.

Phỏng vấn giáo sư, bác sĩ Robert Hariri, đồng sáng lập và chủ tịch Human Longevity Cellular Therapeutics sáng lập viên, giám đốc khoa học Celgene Cellular Therapeutics

NEIL RIORDAN: Thưa bác sĩ Hariri, anh là một trong những người tiên phong thực sự trong điều liệu tế bào và là một người hùng, theo cá nhân tôi. Tôi thực sự đã đọc từng từ mọi bằng sáng chế của anh – và anh đã viết rất nhiều – trong lĩnh vực y học tái tạo, đặc biệt là phương pháp phân lập và tạo thuốc từ các tế bào giống như mô từ nhau thai. Anh đã thành lập một công ty có tên là Anthrogenesis, mà sau này được bán cho Celgene và trở thành giám đốc điều hành của Cellular Therapeutics của Celgene, đúng không?

ROBERT HARIRI: Chính xác, Neil. Anh và tôi là thành viên của cùng một câu lạc bộ fan hâm mộ.

NR: Tôi quan tâm đến suy nghĩ của anh về nguồn gốc của nghiên cứu này, chúng ta hiện đang ở đâu và anh nghĩ nó sẽ đi đến đâu?

RH: Anh và tôi đã trải qua hai thập kỷ tin rằng y học tế bào có khả năng biến đổi cách chúng ta điều trị đối với các bệnh nghiêm trọng và đe dọa tính mạng. Phần lớn công việc của chúng ta dựa trên việc cố gắng khai thác sức mạnh tái tạo của các tế bào này và “hướng dẫn” để nó giúp khôi phục chức năng tại các cơ quan và mô bị bệnh hoặc chấn thương. Tôi nghĩ cả hai chúng ta đều có thể thừa nhận rằng trong 15 đến 20 năm qua, chúng ta đã học được rất nhiều thứ. Những tế bào này không chỉ đơn giản là các bộ phận thay thế – chúng là những nhạc trưởng điều khiển các quá trình trong các cơ quan và các mô để khởi động việc tái tạo chức năng và tái tạo các mô đó.

Đó là một khái niệm quan trọng cần lưu ý. Là người bạn và đồng nghiệp của chúng tôi, Arnie Caplan, người được cho là đã đặt tên cho tế bào gốc trung mô, ban đầu mô tả các tế bào này cho khả năng biệt hóa của chúng, giờ đây anh ta rất tập trung – như chúng ta – về khả năng tổng hợp và tiết chất của các tế bào này. Đó là cách tất cả chúng ta cảm nhận về cách các tế bào này phát huy nhiều hoạt tính sinh học của chúng. Đó là một sự tiến hóa quan trọng trong suy nghĩ của chúng ta.

Cá nhân tôi đã dành khá nhiều thời gian để tập trung vào những gì tôi luôn cảm thấy là nguồn tài nguyên đáng tin cậy, phong phú, có giá trị kinh tế và có khả năng mở rộng nhất để có được những loại tế bào này – đó là “rác thải y học”. Như anh đã biết, 20 năm trước, khi thế giới tập trung vào các tế bào gốc có nguồn gốc từ phôi, chúng tôi đã khám phá nhau thai như là một nguồn tế bào gốc và là một nguồn vô cùng phong phú các tế bào đa năng và các quần thể có khả năng tái tạo, có thể được phục hồi với số lượng rất cao, rất cao, và cho phép chúng tôi thu nhận dưới sự kiểm soát rất khắt khe.

Vì tất cả chúng ta đều đang nỗ lực biến những tế bào sống này thành thuốc, chúng ta phải đối mặt với nhiều thách thức khi làm theo con đường đáp ứng các tiêu chuẩn chất lượng cao để đáp ứng các cộng đồng pháp lý và lâm sàng dưới dạng hóa chất hoặc sản phẩm sinh học.

Điều đó nói rằng, tôi nghĩ chúng ta đang ở trên ngưỡng tiến bộ to lớn trong việc sử dụng các sản phẩm này làm liệu pháp, vì hai lý do cơ bản: 1) bởi vì sự hiểu biết của chúng ta đã phát triển rất nhiều và chúng ta có thể bắt đầu lựa chọn các chỉ dẫn lâm sàng trên cơ sở hiểu biết đó; và 2) bởi vì y học tế bào đã phát triển dựa trên một cơ sở dữ liệu an toàn lâm sàng khá rộng lớn. Có nghĩa là hàng chục ngàn người đã nhận sản phẩm tế bào; chính sự an toàn của tế bào gốc và tế bào tăng sinh (được dùng như là phương pháp trị liệu của các đồng nghiệp của chúng tôi) nên các nhà quản lý cũng cảm thấy thoải mái và tự tin rằng chúng sẽ không gây bất kỳ thiệt hại nào. Chúng ta có thể bắt đầu tập trung vào những lợi ích của chúng và đưa ra quyết định về cách sử dụng – chỉ định cho đối tượng nào, với liều lượng và tần suất nào, v.v… Chúng ta sẽ thấy những sản phẩm này ngày càng tăng về mặt số lượng, được chấp thuận và ủy quyền thương mại để chúng ta có thể bắt đầu xây dựng cơ sở dữ liệu lâm sàng mạnh hơn nhằm hỗ trợ cho việc sử dụng.

NR: Celgene đang theo đuổi những chỉ định nào với các sản phẩm tế bào gốc?

RH: Chúng tôi tập trung vào một thuộc tính đặc hiệu của các tế bào từ nhau thai, được liên kết với một đặc tính sinh học duy nhất của cơ quan mà chúng tôi thấy cực kỳ hấp dẫn và quan trọng – đó là tính sinh miễn dịch độc đáo của sản phẩm. Nhau thai rất độc đáo vì đó là “biến thể” chuyên nghiệp của tự nhiên, có nghĩa là nó được thiết kế để được cấy ghép thông qua các rào cản HLA bất hòa mà không cần phải thay đổi miễn dịch của người nhận. Nhau thai là một “biến thể” mà người mẹ chấp nhận trong chín tháng mà không từ chối. Mối quan hệ đặc biệt đó thậm chí còn rõ ràng hơn trong trường hợp mang thai hộ; theo đó, một người phụ nữ mang thai và nhau thai nhi hoàn toàn không liên quan trong chín tháng mà không từ chối nó. Mối quan hệ sinh học và miễn dịch độc đáo ấy cũng được bảo tồn trong các tế bào có nguồn gốc từ nhau thai.

Chúng tôi đã điều trị hàng trăm bệnh nhân với các tế bào nhau thai mà không có sự phù hợp sinh học giữa người nhận và người cho, và chúng tôi chưa bao giờ thấy hậu quả miễn dịch tiêu cực nào từ việc làm như vậy. Điều đó, theo đúng nghĩa của nó, gợi ý rằng nhau thai có khả năng điều hòa hệ miễn dịch của người nhận theo hướng có lợi nhất. Công việc ban đầu của chúng tôi là lấy những tế bào này để điều trị bệnh tự miễn, trong đó đáp ứng miễn dịch dị thường của một cá nhân nhắm vào các mô của chính cô ấy. Chúng tôi quan sát thấy, trong điều kiện lâm sàng, tế bào gốc và tế bào tiền thân nhau thai có thể điều chỉnh hệ thống miễn dịch của cơ thể và ngăn chặn hoặc kiểm soát bệnh tự miễn và trong một số trường hợp, giúp bệnh nhân thuyên giảm hoàn toàn. Đó rõ ràng là điều chúng tôi rất vui mừng và có ý định theo đuổi tích cực tại Cellularity.

NR: Anh có thể nói về Cellularity không? Anh và những người khác đang xây dựng một công ty y học tái tạo thì phải.

“Chúng tôi đã điều trị hàng trăm bệnh nhân với các tế bào gốc nhau thai mà không có sự phù hợp sinh học giữa người nhận và người cho, và chúng tôi chưa bao giờ thấy hậu quả miễn dịch tiêu cực nào từ việc làm như vậy.”

RH: Trong 15 năm qua, tôi tự hào đã dẫn dắt một nhóm tuyệt vời tại Celgene, nhưng tôi luôn cảm thấy ngành công nghiệp này có thể phát triển mạnh mẽ từ một sự hợp tác rộng hơn, đa dạng hơn giữa các doanh nghiệp và các trung tâm học thuật, nhờ đó chúng tôi hoạt động trên một nền tảng sức mạnh tổng thể: sức mạnh công nghệ, sức mạnh trí tuệ và sức mạnh phát triển lâm sàng – và tập hợp các nguồn lực của chúng tôi để thực hiện nhiều hơn có thể so với sự thực hiện riêng lẻ của từng cá nhân. Thời gian phù hợp để các nhà lãnh đạo trong từng lĩnh vực bắt đầu sắp xếp và củng cố các nỗ lực của chúng tôi với mục đích cung cấp các sản phẩm này đến cộng đồng lâm sàng – đến bệnh nhân – với tốc độ nhanh hơn nhiều. Đó là giấc mơ của tôi trong nửa thập kỷ qua, và chúng tôi đang đạt được rất nhiều tiến bộ theo hướng đó.

NR: Anh và tôi đã có mặt tại một cuộc họp cách đây vài tuần và anh đang nói về khả năng điều chỉnh tuổi thọ của động vật có vú với những tế bào này. Anh có thể nói về điều đó không?

RH: Nhiều năm trước, cộng đồng của chúng ta chú ý đến các tế bào gốc trong các chỉ định lâm sàng rất đặc hiệu. Trong khi ở Celgene, một công ty dược phẩm hàng đầu tập trung vào ung thư và huyết học, tôi đã quan tâm đến việc quan sát tủy xương, là một trong những hồ chứa tế bào gốc phong phú nhất của cơ thể, thay đổi do hậu quả của tuổi tác. Tôi đã học được, thông qua dữ liệu được chia sẻ bởi Arnie Caplan, rằng tủy xương, như là một nguồn máu và các tế bào tạo máu, chức năng của chúng suy giảm theo thời gian và mất dần khả năng kháng bệnh tương tự như sự suy giảm của tổng số tế bào gốc trong mô theo tuổi tác. Có một sự suy giảm đáng kể về số lượng tế bào gốc có sẵn cần thiết để liên tục tái tạo và tu sửa lại mô.

Tại Human Longevity, công ty tôi thành lập với Craig Venter và Peter Diamandis, trong vài năm qua, cùng sự hợp tác với Evan Snyder, chúng tôi đã xem xét toàn diện sự thay đổi ở “khoang” tế bào gốc trong các mô động vật như một chức năng của tuổi tác. Chắc chắn, chúng tôi nhận thấy những thay đổi này không bị giới hạn trong tủy xương, mà còn diễn ra ở các mô khác. Sau đó, chúng tôi dựa trên giả thuyết cho rằng những thay đổi thoái hóa liên quan đến tuổi tác do mất tổng số và chất lượng tế bào gốc, đã cố gắng điều chỉnh sự mất mát đó với các tế bào thu được từ nhau thai trong suốt tuổi thọ của các đối tượng; và xem xét những gì đã làm với các “khoang” tế bào gốc và quan trọng hơn là chất lượng và chức năng của các mô. Chúng tôi thấy rằng chúng tôi thực sự có thể khôi phục lại sự trẻ trung của các mô như cơ bắp bằng cách cung cấp các tế bào gốc trở lại khi những con vật này đã có tuổi.

Những nghiên cứu này rất ủng hộ lý thuyết rằng một cách để trì hoãn, đảo ngược, hoặc kiểm soát các bệnh lý thoái hóa liên quan đến lão hóa đơn giản là chú ý đến hồ chứa tế bào gốc trong các mô cần thiết để tu sửa và cải tạo chúng. Chúng tôi có trong tầm tay một công cụ tuyệt vời – phân lập, tăng sinh, đông lạnh tế bào gốc thu nhận từ nguồn “rác thải y tế” sơ sinh này. Tôi tin rằng đây sẽ là một cách rất dễ dàng để giúp duy trì các mô và cơ quan của chúng ta khi chúng ta già đi, và có khả năng thiết lập và đảo ngược những thay đổi thoái hóa mà tôi tin là hậu quả của sự mất mát ở các “cỗ máy” tái tạo đó. Công nghệ này đang được tiến hành ở giai đoạn trung tâm khi chúng ta tập trung vào nhau thai để giải quyết một số bệnh lý thoái hóa. Tôi rất lạc quan rằng chúng ta có một lý do lâm sàng hợp lý và một lý do khoa học mạnh mẽ để sử dụng các sản phẩm này theo cách đó.

NR: Một chương trong cuốn sách này là về những gì chúng ta gọi là chất lỏng “huyền diệu”, hoặc chất tiết của những tế bào này. Anh có thể nói rõ hơn về các sản phẩm không phải tế bào được tạo ra từ các tế bào sau khi tăng sinh, liệu chúng có hữu ích không?

RH: Tôi là người đưa ra nhiều đề xuất lớn về những gì anh đã làm. Trên thực tế, nếu anh xem những bài nói chuyện mà tôi đã trình bày, bao gồm cả bài nói chuyện trên TED talk của tôi về vai trò của tế bào gốc và lão hóa, tôi nói chính xác về những gì anh đang làm. Nghiên cứu của tôi đã dạy tôi rằng mỗi tế bào gốc thực sự là một kho lưu trữ thông tin di truyền nguyên vẹn, không bị rò rỉ nhất mà chúng ta từng có trong đời. Khi cơ thể chúng ta tiếp xúc với các yếu tố môi trường và các kích thích gây hại khác nhau, ADN trong quần thể tế bào gốc của chúng ta trong nhiều trường hợp bị hư hỏng, và hư hỏng rất ít về chất lượng hoặc số lượng. Kết quả là trong “phần mềm” của các tế bào chủ quản việc tổng hợp chất cần thiết có khả năng bị sụt giảm từ từ về chất lượng hoặc số lượng.

“Bạn có quần thể tế bào gốc càng khỏe mạnh và năng động, với nồng độ sản phẩm tiết ra ở ngoại bào dồi dào thì bạn càng có nhiều khả năng duy trì một cơ thể khỏe mạnh, trẻ trung.”

Tôi nói về thực tế là quá trình lão hóa làm suy giảm số lượng tế bào gốc và tích lũy các vấn đề di truyền tinh tế dẫn đến việc tổng hợp hạn chế hơn, cái mà tôi tin là rất cần thiết cho sức khỏe và sự trẻ trung. Rõ ràng là, với tôi, khi bạn có tế bào từ một nguồn trẻ trung – từ nguyên liệu nhau thai – trong điều kiện nuôi cấy và tiết ra các yếu tố vào môi trường, như trong huyết thanh hoặc trong môi trường ngoại bào, những yếu tố này cực kỳ quan trọng đối với tế bào để tạo thành thành phần cấu trúc và sinh học chính của các cơ quan và mô của chúng ta.

Nếu chúng ta có thể thay thế những yếu tố đó, khi chúng trở nên khiếm khuyết theo tuổi tác, chúng ta có thể nhận được nhiều lợi ích sinh học tương tự với việc khôi phục chất lượng của những bể chứa tế bào gốc đó. Tôi tin rằng hai phương pháp lâm sàng là sự kết hợp hoàn hảo: một là, cung cấp các sản phẩm rất cụ thể dưới dạng các yếu tố hòa tan cho bệnh nhân; hai là, cung cấp các tế bào sống đặc biệt có thể cư trú vĩnh viễn hoặc thoáng qua, nhằm cung cấp các yếu tố bị mất hoặc giảm về số lượng trong cá thể lão hóa.

Bạn có quần thể tế bào gốc càng khỏe mạnh và năng động, với nồng độ sản phẩm tiết ra ở ngoại bào dồi dào thì bạn càng có nhiều khả năng duy trì một cơ thể khỏe mạnh, trẻ trung.

NR: Vì sự nhầm lẫn với phôi thai và các tế bào gốc phôi có thể gây ung thư, anh có thể trao đổi thêm về sự an toàn trước sự nhận thức ung thư với MSCs sau sinh?

RH: Chắc chắn rồi. Trong 20 năm qua, chúng tôi đã nhận ra rằng các tế bào gốc có nguồn gốc từ tủy xương trưởng thành khỏe mạnh hoặc từ trẻ sơ sinh khỏe mạnh có thể được cung cấp cho người nhận về cơ bản không có nguy cơ gây ra bất kỳ tác dụng phụ đáng kể nào. Những tế bào này cực kỳ ổn định, không cư xử theo cách bất thường, chiếm chỗ tạm thời trong nhiều trường hợp, phản hồi tín hiệu cục bộ và tiết ra các yếu tố và sản phẩm có lợi cho người nhận.

Tôi tin rằng một số nghiên cứu được thực hiện bởi các đồng nghiệp của chúng ta, những người đang điều trị các rối loạn chuyển hóa di truyền, thay thế một hệ thống phần mềm sinh học bị lỗi với hệ thống có thể sản xuất và tiết ra các yếu tố thích hợp, có thể phục hồi sức khỏe, đảo ngược hoặc thay đổi lịch sử tự nhiên của một căn bệnh. Đó là bằng chứng rất rõ ràng rằng các sản phẩm này hoạt động theo cách thích ứng với môi trường mà chúng tự tạo ra, và chúng không hoạt động một cách quá mức khiến người nhận gặp rủi ro.

NR: Anh có muốn chia sẻ thêm điều gì để kết thúc phần phỏng vấn này không?

RH: Tôi rất vui khi được làm việc với anh dưới bất kỳ hình thức, phương thức hoặc cách tiếp cận nào, và tôi tin rằng lĩnh vực của chúng ta thực sự có thể hưởng lợi từ tất cả các con đường đang hướng tới để đáp ứng các tiêu chuẩn cao mà chúng ta mong muốn đối với các sản phẩm này, và từ việc đánh giá liên tục sự kết hợp giữa kinh nghiệm lâm sàng với các dữ liệu để nó phát triển cả về quy mô và chất lượng. Chúng ta cuối cùng cũng bước đến ngưỡng của thập niên y học tế bào. Tôi rất vui khi được làm việc với anh và các đồng nghiệp khác của chúng ta.

Quy trình lựa chọn tế bào

Phòng thí nghiệm của chúng tôi, Medistem Panama, Inc., là phòng thí nghiệm duy nhất ở Tây bán cầu được cấp phép hoàn toàn bởi chính phủ để phân lập, sản xuất, lưu trữ và sử dụng để điều trị bằng tế bào gốc có nguồn gốc từ tủy xương, mô mỡ và cuống rốn. Chúng tôi đã được cấp phép bởi Bộ Y tế Panama. Phòng thí nghiệm rộng 8.000 foot vuông^(********) của chúng tôi sử dụng các thiết bị hiện đại được chứng nhận ISO và tuân theo các quy định Thực hành Sản xuất tốt (GMPs) hiện hành, đáp ứng các tiêu chuẩn của các phòng thí nghiệm tốt nhất tại Hoa Kỳ.

^(********) Khoảng 743 mét vuông.

Qua nhiều năm điều trị bệnh nhân mắc bệnh mãn tính, chúng tôi nhận thấy rằng một số bệnh nhân có hiệu quả điều trị cao hơn và vượt qua những bệnh nhân khác. Sự phục hồi kỳ diệu đã diễn ra một cách thường xuyên. Các bệnh nhân khác đã cải thiện sau khi điều trị, nhưng sự phục hồi của một số bệnh nhân làm chúng tôi kinh ngạc. Đến thời điểm này, chúng tôi đã điều trị đủ số lượng bệnh nhân để có thể xem xét toàn diện hoạt động của các tế bào nhằm xác định xem một số tế bào có hoạt động tốt hơn các tế bào khác hay không.

Chúng tôi phân tích lại các tế bào được sử dụng trong các trường hợp rất thành công. Chúng tôi phát hiện chúng gần như hoàn toàn giới hạn ở sáu dòng tế bào đặc biệt. Sau đó, chúng tôi so sánh các tế bào đó với sáu dòng tế bào của các trường hợp thành công vừa phải và sáu dòng tế bào fibroblast, không có hoạt tính nào cả. Chúng tôi tiến hành sàng lọc những tế bào đó, sử dụng sàng lọc thông lượng cao, để tiết ra hơn 1.100 phân tử.

Sự khác biệt nổi bật là có một dấu ấn phân tử có ý nghĩa rõ rệt trong các tế bào từ sáu dòng được đưa ra cho các trường hợp rất thành công so với hai nhóm còn lại. Tôi gọi những tế bào hiệu quả cao này là tế bào vàng Riordan.

Quá trình sàng lọc này mất hai năm rưỡi vì chúng tôi lần đầu tiên nuôi cấy các tế bào dưới dạng 2 chiều, hay là trên các bề mặt phẳng với các tế bào nhân đôi cạnh nhau. Mặc dù đây là tiêu chuẩn chung, nhưng đó là quy trình phụ thuộc vào không gian và môi trường nuôi cấy mà chúng tôi đang nỗ lực cải tiến. Các tế bào phụ thuộc vào vị trí bám dính, vì vậy chúng đòi hỏi một diện tích bề mặt lớn để phát triển. Từ đó, chúng tôi đã nuôi cấy các tế bào trong các bioreactor cho phép các tế bào nhân lên trong không gian 3 chiều, một công nghệ tiên tiến cho phép chúng ta tăng sinh nhiều tế bào hơn trong môi trường ít hơn, với mật độ vừa phải. Chúng tôi đã trải qua hơn một năm sàng lọc để đảm bảo rằng dấu ấn phân tử của các tế bào vàng Riordan được bảo quản trong quá trình nuôi cấy ở 3 chiều. Các dấu ấn phân tử này đã được bảo tồn. Trên thực tế, nó thậm chí còn rất rõ ràng.

Đây là lần đầu tiên trong lịch sử mà một ai đó đã có thể phân tích lại xem MSCs nào có hoạt tính tốt hơn. Tôi muốn nói rằng không phải tất cả MSCs đều có tiềm năng như nhau. Nếu bạn chọn một đội bóng rổ, bạn muốn tôi hay LeBron James, có lẽ là cầu thủ bóng rổ giỏi nhất mọi thời đại, ở trong đội bóng của bạn? Chúng ta đều là con người, nhưng khả năng của chúng ta không giống nhau. Điều này tương tự với MSCs. Một số sẽ hoạt động tốt hơn những quần thể khác. Đó là lý do tại sao chúng tôi đã làm việc để chọn các tế bào tốt nhất nhằm sử dụng cho những bệnh nhân bị bệnh mãn tính. Bây giờ chúng tôi có thể phân tích dữ liệu của các kết quả hiện tại. Chúng tôi là công ty tế bào gốc duy nhất có dữ liệu để thực hiện việc đó.

Công nghệ mới này cho phép chúng ta tiếp tục phát triển tế bào gốc hiệu quả hơn, một yếu tố quan trọng cho việc sử dụng MSCs ở quy mô lớn cho bệnh nhân. Với chi phí liều lượng hàng ngàn đô la, MSCs vẫn chưa thể phục vụ số lượng lớn bệnh nhân cần điều trị như vậy. Chúng tôi là nhà sản xuất tế bào gốc đầu tiên phát triển các tế bào này theo phương pháp nuôi cấy 3 chiều và đang có những bước tiến quan trọng hướng tới mục đích cuối cùng là tiếp cận được quần thể dân số rộng lớn hơn.

Bây giờ phòng thí nghiệm của chúng tôi đã thiết lập phương pháp tạo MSCs - tế bào vàng Riordan, chúng tôi kiểm tra các tế bào thu nhận được để đảm bảo rằng chúng tôi chỉ sử dụng những tế bào có dấu ấn phân tử tốt nhất. Trong số 100 dây rốn mà chúng tôi nhận được, chúng tôi hiện chỉ sử dụng chưa đến 10 mẫu.

Quy trình lựa chọn bệnh nhân

Tại Viện Tế bào gốc, chúng tôi xử lý một số bệnh lý mà chúng tôi đã phát triển các quy trình lâm sàng được phê duyệt của cơ quan xem xét (IRB) và được theo dõi cẩn thận. Các bệnh lý bao gồm viêm khớp dạng thấp, viêm xương khớp, bệnh thoái hóa khớp, đa xơ cứng, tổn thương cột sống, chứng tự kỷ, bại não và suy tim. Chúng tôi cũng thường nhận được yêu cầu điều trị cho những người bị các bệnh lý khác mà chúng tôi hiện chưa áp dụng cho bệnh nhân, bao gồm chứng teo cơ xơ cứng (ALS), bệnh Alzheimer, chứng loạn dưỡng cơ Duchenne, Parkinson và đột quỵ. Chúng tôi tin rằng tế bào gốc gieo niềm hy vọng cho một loạt bệnh mãn tính. Thế nên việc điều trị bằng tế bào gốc như là một phương tiện để lấy tiền của bệnh nhân thì không phải là mục tiêu của chúng tôi. Chúng tôi đang tham gia vào việc cắt giảm thuốc men và đang say sưa thu thập dữ liệu để có thể tiếp tục áp dụng phương pháp điều trị này cho các bệnh lý và bệnh nhân thích hợp.

Follistatin – Sửa chữa và xây dựng lại

Một trong những phân tử được tiết ra với số lượng cao hơn bởi các tế bào vàng Riordan là phân tử follistatin. Follistatin có liên quan đến việc sửa chữa và xây dựng lại mô và được biết là có tính năng kháng viêm. Nó hiện đang được nghiên cứu về khả năng làm tăng trưởng cơ bắp. Follistatin là một chất ức chế tự nhiên đối với myostatin, chất ức chế sự phát triển cơ bắp. The Blue Belgian Bull, được nuôi để giảm mức độ myostatin, cho một cái nhìn tổng quan về việc ức chế myostatin, có thể làm tăng sự phát triển cơ bắp đến mức độ ấn tượng.

Bản quyền hình ảnh của Getty images, do NH Riordan cung cấp.

Quá trình lựa chọn bệnh nhân của chúng tôi liên quan đến việc xem xét kỹ lưỡng tiền sử y khoa và quy trình lựa chọn nghiêm ngặt để chúng tôi có thể chắc chắn rằng bệnh nhân của chúng tôi có thể tận dụng tối đa việc điều trị của họ. Ví dụ, chúng tôi thường chỉ điều trị bệnh đa xơ cứng tiến triển và tái phát nhiều lần; những bệnh nhân bị chấn thương cột sống trong vòng mười năm qua (càng gần đây càng tốt) và những người bệnh ổn định về mặt y tế; bệnh nhân tự kỷ và bại não dưới 18 tuổi; và bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu từ 10 trở lên. Bệnh nhân phải được xác định không bị ung thư trong ít nhất năm năm và bị nhiễm trùng hoặc vết thương hở. Những tiêu chuẩn này giúp chúng tôi xác định những bệnh nhân sẽ được hưởng lợi nhiều nhất từ việc điều trị.