Sự nghiệp cách mạng của đồng chí Lê Đức Thọ gắn chặt với miền Nam. Từ cuộc kháng chiến chống thực dân Pháp tới cuộc kháng chiến chống đế quốc Mỹ. Từ năm 1949 đến năm 1954, đồng chí làm trưởng ban tổ chức trung ương Cục Miền Nam. Năm 1951, tại đại hội lần thứ 2 của Đảng được bầu vào ban chấp hành trung ương Đảng phó bí thư Trung ương Cục Miền Nam.
Phân nửa cuộc đời cách mạng của đồng chí Lê Đức Thọ trực tiếp chăm lo cho Nam Bộ, cho miền Nam. Qua ba lần vào Nam ra Bắc, từ năm 1949 đến 1954, năm 1968 sau Tổng tấn công Tết Mậu Thân, rồi sang Paris chỉ đạo cuộc đấu tranh ngoại giao của hai phái đoàn ta. Đầu năm 1975, đồng chí lại vào tham gia chỉ đạo Chiến dịch Hồ Chí Minh, kết thúc cuộc kháng chiến thắng lợi trọn vẹn.
Dư luận trong các giới kháng chiến lúc bấy giờ xem Lê Đức Thọ là một nhân vật trung tâm, nhân vật quan trọng nhất của phái đoàn Trung ương vì người ta hiểu rằng, chính đồng chí là người mang vào Nam Bộ “ấn soái” của Chủ tịch Hồ Chí Minh. Một người mang trên mình nhiệm vụ và trách nhiệm quan trọng đến vậy, nhưng khi tiếp xúc với cán bộ vẫn chỉ ăn mặc giản dị trong bộ bà ba đen với chiếc khăn rằn quấn cổ và chân đất như mọi người, trên môi luôn nở nụ cười ấm áp và thân thiết, hoàn toàn không mang hào quang xa cách của một vị đại diện đầy uy đức của Trung ương.
Đồng bào Nam Bộ trong những ngày kháng chiến hay gọi đồng chí Lê Đức Thọ là anh Sáu Búa – Sáu Thọ, vì đồng chí là người hay nói thẳng và đã nói cái gì là làm đến cùng. Đây cũng là cái tên gắn bó với đồng chí suốt chín năm Nam Bộ kháng chiến và thời kỳ chống Mỹ, cứu nước. Có người “không thích” thì cho rằng đồng chí quá khắt khe, chỉ “búa” mà ít quan tâm đến hoàn cảnh cụ thể của từng cán bộ, cho nên khi xử lý có trường hợp thiếu công bằng, thiếu chính xác. Nhưng rất nhiều người lại cho rằng nghiêm khắc và “búa” đối với những cán bộ phạm sai lầm trong công việc là cần thiết. Bao che sai lầm của cán bộ chỉ làm hại họ và làm yếu Đảng.
Với tư cách là người lãnh đạo Đảng cấp cao, đồng chí Lê Đức Thọ để lại ấn tượng là một người chịu nghe và giải quyết thỏa đáng nguyện vọng chính đáng của cán bộ cấp dưới, luôn tạo điều kiện để cán bộ tiến bộ, phục vụ đất nước. Có lẽ đó chính là cái hay, cái tài của đồng chí Lê Đức Thọ trong việc quy hoạch, đào tạo đội ngũ cán bộ lãnh đạo Đảng, Nhà nước từ trước tới nay.
Tuy bận nhiều trọng trách khác của Trung ương, nhưng đồng chí Lê Đức Thọ vẫn dành thời gian để theo dõi rất sát tình hình diễn biến trên chiến trường miền Nam. Đồng chí trực tiếp đi vào chiến trường để nghiên cứu thật kỹ tình hình, đặc biệt là công tác tổ chức, đào tạo lớp cán bộ trẻ, chú trọng thường xuyên công tác xây dựng Đảng để kịp thời điều động bổ sung cán bộ cho chiến trường miền Nam. Ngoài ra, đồng chí Lê Đức Thọ rất quan tâm và chỉ đạo thực hiện việc mở lớp bồi dưỡng sức khỏe và trình độ văn hóa, nhằm nâng cao trình độ cho cán bộ tổ chức ở cơ sở tại chiến trường miền Nam. Đồng chí Lê Đức Thọ như một người anh luôn luôn hết lòng vì miền Nam ruột thịt thân yêu. Tình cảm của đồng chí đối với quân và dân Nam Bộ là nghĩa tình trọn vẹn, son sắt và thủy chung, mà chẳng gì có thể thay đổi được.