Đứng trước tình hình và nhiệm vụ mới, Bộ Chính trị đã đưa ra Chỉ thị Về tình hình mới và nhiệm vụ công tác mới của miền Nam. Trong đó, Bộ Chính trị quyết định thành lập Xứ ủy Nam Bộ và các Khu ủy. Do đó, tháng 10/1954, tại xã Vĩnh Thuận, Cà Mau đã diễn ra Hội nghị thành lập Xứ ủy Nam Bộ. Tại đây, đồng chí Võ Văn Kiệt được bầu làm Xứ ủy viên dự khuyết. Đồng thời, ông giữ chức Phó Bí thư Liên Tỉnh ủy miền Tây. Tuy nhiên, sau đó do tình hình biến chuyển nên Võ Văn Kiệt đã lui vào hoạt động bí mật.
Trong thời gian đó, ông vẫn tiếp tục theo sát tình hình bên cạnh sự chỉ đạo trực tiếp từ đồng chí Lê Duẩn. Những giai đoạn kế tiếp được nhận định là “thời kỳ đen tối của cách mạng miền Nam” khi chính quyền Ngô Đình Diệm thực thi vô vàn chính sách khủng bố, đàn áp, bắt bớ, đánh đập,... dã man như thời Trung cổ. Trước sự thiệt hại, tổn thất nặng nề ở nhiều địa bàn, nhất là khu vực Sài Gòn - Chợ Lớn nên đồng chí Võ Văn Kiệt được nhận trọng trách mới, đó là trở thành Bí thư Khu ủy Sài Gòn - Chợ Lớn theo như sự chỉ đạo của Xứ ủy.
Trên cương vị mới, đồng chí Võ Văn Kiệt đã đề nghị Xứ ủy sáp nhập hai Đảng bộ Sài Gòn - Chợ Lớn và Đảng bộ Gia Định thành Khu bộ Sài Gòn - Gia Định với mật danh là T.4. Bên cạnh đó, ông còn chủ trương tăng cường hoạt động củng cố, xây dựng cơ sở, căn cứ và địa đạo tại địa bàn Củ Chi. Sau đó, tại Hội nghị mở rộng ở xã An Thành, Võ Văn Kiệt được bầu làm Bí thư Khu ủy.
Với cương vị mới, đồng chí đề xuất mở các lớp huấn luyện“nhằm quán triệt quan điểm chỉ đạo của Trung ương Đảng và của Xứ ủy về Đường lối cách mạng miền Nam; phương châm đấu tranh trong tình hình mới cho những cán bộ chủ chốt các cấp của Khu Sài Gòn - Gia Định”. Song song đó, Khu ủy Sài Gòn - Chợ Lớn còn mở thêm một số lớp huấn luyện khác do đích thân đồng chí Võ Văn Kiệt chỉ đạo và huấn luyện.
Cùng lúc đó, đồng chí cũng không quên chú trọng đến công tác tuyên truyền thông qua phương tiện báo chí và đề xuất cách tổ chức lực lượng vũ trang phù hợp với từng địa bàn, từng thời điểm cụ thể. Hòa trong không khí đấu tranh quyết liệt của phong trào Đồng Khởi diễn ra ở Bến Tre, dưới sự lãnh đạo của Võ Văn Kiệt một số vùng ở Gia Định đã nổi dậy. Sau đó, Huyện ủy Củ Chi cũng phát động quần chúng đứng lên giành quyền làm chủ. Kết quả là ta đã giải phóng được 4 xã ở Củ Chi, tổ chức được lực lượng du kích và vũ trang nòng cốt tại Thủ Đức, Cần Giờ, Nhà Bè.
Sau thắng lợi đó, ngày 20/12/1960 Đại hội đại biểu quốc dân miền Nam được triệu tập và đưa ra quyết định thành lập Mặt trận Dân tộc giải phóng miền Nam Việt Nam. Đây chính là một bước ngoặt có tính quyết định đối với sự nghiệp cách mạng ở miền Nam nói riêng và sự nghiệp chống Mỹ, cứu nước nói chung. Đứng trước khí thế như “vũ bão” của ta, đế quốc Mỹ chuyển sang chiến lược ‘Chiến tranh đặc biệt” hòng kết thúc sớm cuộc chiến.
Những ngày đầu năm 1961, Ban Chấp hành Trung ương Đảng đã quyết định giải thể Xứ ủy Nam bộ và lập lại Trung ương Cục miền Nam với mật danh là R. Đồng thời, ta tiếp tục thực hiện công tác “đẩy mạnh hoạt động vũ trang, kết hợp đấu tranh chính trị, vận động quần chúng nổi dậy phá khu trù mật, phá ấp chiến lược, làm thất bại từng bước chiến lược “Chiến tranh đặc biệt” của đế quốc Mỹ”.
Tính đến năm 1962, phong trào cách mạng đô thị Sài Gòn - Chợ Lớn - Gia Định đã phát triển hết sức mạnh mẽ dưới sự lãnh đạo nhạy bén, xác đáng và bám sát thực tiễn của đồng chí Võ Văn Kiệt. Bên cạnh đó, ta không thể không kể đến sự ra đời của những đội biệt động Sài Gòn mà dưới sự chỉ đạo sát sao của Võ Văn Kiệt họ đã lập nên những chiến công vang dội.
Nhằm chuẩn bị cho cho cuộc tổng công kích - tổng khởi nghĩa, Trung ương Cục quyết định thành lập một Đảng ủy tiền phương và hai Bộ Chỉ huy. Trong đó, đồng chí Võ Văn Kiệt nằm trong Đảng ủy tiền phương phụ trách nổi dậy cùng đồng chí Trần Văn Trà phụ trách quân sự.
Sau quá trình chuẩn bị, bàn thảo và điều chỉnh, cuộc Tổng tiến công và nổi dậy đã đồng loạt nổ ra trên khắp các tỉnh, thành phố ở miền Nam nhằm đêm 30 rạng ngày 31/1/1968. Tại Sài Gòn - Gia Định vào đêm mồng 4 rạng ngày 5/5/1968 đã diễn ra cuộc Tổng tiến công và nổi dậy đợt 2. Qua hai đợt tiến công và nổi dậy ấy, ta đã làm biến chuyển cục diện chiến tranh, đồng thời tạo khí thế, thuận lợi cho chiến trường chung. Có thể nói, ta đã làm phá sản chiến lược “Chiến tranh cục bộ” của Mỹ và giáng một đòn trí mạng lên âm mưu xâm lược của chúng.
Nhìn nhận các đóng góp của đồng chí Võ Văn Kiệt trong cương vị Bí thư Khu ủy, ta có thể nhận định rằng ông đã hoàn thành xuất sắc các nhiệm vụ được giao với một tinh thần kiên cường, lối chỉ đạo linh hoạt, sáng tạo. Quả thực,“Võ Văn Kiệt đã lãnh đạo Khu ủy Sài Gòn - Gia Định tạo thế và lực mới tại địa bàn trung tâm thành phố đầu não của kẻ thù”. Kết thúc chặng hành trình 10 năm gắn bó với địa bàn Sài Gòn - Gia Định, do yêu cầu trước tình thế mới nên đồng chí được cử làm Bí thư Khu ủy Khu 9 (T.3).
Trong giai đoạn này, chiến trường Quân khu 9 gặp rất nhiều khó khăn, tổn thất do địch thực hiện kế hoạch “Bình định cấp tốc”. Khi trở thành Bí thư Khu ủy Khu 9, Võ Văn Kiệt lấy bí danh là Chín Hòa. Sang năm 1970, Võ Văn Kiệt đảm nhận vị trí Bí thư Khu ủy thay cho đồng chí Ba Bường.
Sau quá trình quan sát, Võ Văn Kiệt nhận thấy thực trạng lơ là, chủ quan và thiếu hụt, tổn thất quân số sau cuộc Tổng tiến công và nổi dậy đang diễn ra. Thế nên, ông quyết định triệu tập cuộc họp lãnh đạo Khu ủy và Quân khu ủy nhằm chủ trương mở rộng công tác dân vận, binh vận, đẩy mạnh hoạt động vũ trang và kiện toàn củng cố hệ thống tổ chức Đảng đồng bộ từ Khu ủy xuống tổ chức Đảng cơ sở. Nhờ những chính sách kịp thời, đến cuối năm 1971, các phong trào tại Khu 9 đã cải thiện, phát triển và khu giải phóng được mở rộng.
Trước tình hình mới là Hiệp định Pari được ký kết, Võ Văn Kiệt đã nhận định: “Với đặc điểm Khu 9 là vùng đồng bằng đông dân, ta và địch trong thế cài răng lược, nếu ta co lại, địch sẽ lấn lại ngay. Ta mất đất, mất dân là mất thế chiến lược”. Do đó, nhất định không được chủ quan mà phải hết sức cảnh giác trước những âm mưu, thủ đoạn của kẻ thù. Quan trọng là, dù bất kỳ tình thế nào cũng không được bỏ đất, bỏ dân. Đồng thời, phải nhất nhất kết hợp đấu tranh vũ trang với chính trị và binh vận, phối hợp giữa đấu tranh pháp lý và đánh địch giành đất, giành dân.
Nhờ kinh nghiệm chiến đấu, ý chí kiên cường và quyết tâm chiến thắng cao độ mà chỉ sau 4 tháng, quân và dân Khu 9 đã giành được thắng lợi to lớn dưới sự chỉ huy trực tiếp của các đồng chí Võ Văn Kiệt, Lê Đức Anh. Điểm qua những chiến công đó, ta có thể liệt kê một số thành tích sau: “Khu 9 đã tiêu diệt lần lượt 75 tiểu đoàn địch, làm tan rã 33 tiểu đoàn khác, giữ được đất, bảo vệ dân, giải phóng thêm một vùng rộng lớn”.
Có thể nói, thời gian 3 năm công tác tại chiến trường Quân khu 9 với nhiều cương vị cao nhất, Võ Văn Kiệt cùng đồng chí Lê Đức Anh đã cùng quân và dân nơi đây vượt nhiều khó khăn, thách thức và đạt được những thắng lợi hết sức vẻ vang, góp phần vào công cuộc cả nước đánh bại chiến lược “Việt Nam hóa chiến tranh” của Mỹ - Ngụy.
Ngày 8/4/1975, đồng chí Lê Đức Thọ thay mặt Bộ Chính trị công bố quyết định thành lập Bộ tư lệnh chiến dịch giải phóng Sài Gòn (Chiến dịch Hồ Chí Minh). Trong chiến dịch này, Võ Văn Kiệt phụ trách công tác tiếp quản thành phố. Thực hiện trọng trách được giao, đồng chí đã trực tiếp lãnh đạo Thành ủy Sài Gòn - Gia Định, các lực lượng vũ trang và quần chúng nhân dân tiến hành cuộc tổng tiến công và nổi dậy.
Trong giai đoạn mới, Võ Văn Kiệt đảm nhiệm vị trí mới đó là Bí thư Ủy ban Quân quản và thực hiện phát động đồng bào, chiến sĩ thành phố phất cao ngọn cờ truyền thống yêu nước, bất khuất của dân tộc. Sau chiến thắng chói lọi của nhân dân ta trong sự nghiệp chống Mỹ cứu nước, quân và dân Sài Gòn - Chợ Lớn - Gia Định hết sức tự hào vì đã đóng góp một phần công sức và trí tuệ vào chiến thắng vẻ vang ấy. Đồng thời, chiến thắng đó một lần nữa đã khẳng định năng lực lãnh đạo xuất sắc của đồng chí Võ Văn Kiệt. Với cương vị mới là Chủ tịch Ủy ban Quân quản thành phố, chắc hẳn ông sẽ tiếp tục đồng hành và tạo ra những thành tích mới cùng quân và dân thành phố mang tên Bác.
Tựu trung, ta có thể nhận định Cố Thủ tướng Võ Văn Kiệt là một người lãnh đạo xuất chúng với tầm nhìn xa trông rộng. Bên cạnh đó, ông còn là một người vô cùng gần gũi, gắn bó với quần chúng nhân dân, nhất là nhân dân lao động. Thông qua những năm tháng “vào sinh ra tử” trên chiến trường cũng như sự những đóng góp to lớn vào quá trình Đổi mới của đất nước, Võ Văn Kiệt đã minh chứng được năng lực lãnh đạo, quản trị sáng tạo, linh hoạt và kịp thời của mình. Song song đó, Võ Văn Kiệt còn thể hiện khả năng tư duy bám sát thực tế, khả năng phân tích, tổng hợp và đưa ra biện pháp độc đáo, hiệu quả. Đặc biệt, ông còn có một tố chất hết sức quý báu của người lãnh đạo, đó chính là lòng cầu thị và sẵn sàng tiếp thu, lắng nghe ý kiến của quần chúng nhân dân.
Bên cạnh đó, ông còn là một trong những người đã thúc tiến công cuộc Đổi mới và cải cách chính sách trong giai đoạn từ những năm 1986; là một “tổng công trình sư” của nhiều dự án trong thời kỳ Đổi mới. Sau này, khi không còn nắm giữ trọng trách đứng đầu Chính phủ và rời xa chiếc ghế tại Cố vấn Ban Chấp hành Trung ương Đảng thì đồng chí Võ Văn Kiệt vẫn tiếp tục sứ mệnh cao cả ấy thông qua những lần đóng góp ý kiến về một số vấn đề quan trọng đến cơ quan lãnh đạo Đảng, Nhà nước hay đến tận địa phương để tháo gỡ những khúc mắc cho nhân dân.
Đến những ngày tháng cuối cùng của cuộc đời, đồng chí vẫn mang những nỗi băn khoăn, lo lắng cho đất nước. Tấm lòng thiết tha đó của Cố Thủ tướng Võ Văn Kiệt đã khơi lại trong ta về một bậc trượng nghĩa cũng chất chứa niềm đau đáu về nhân dân, về đất nước của Nguyễn Trãi:
“Còn có một lòng âu việc nước,
Đêm đêm thức nhẫn nẻo sơ chung”.
(Thuật hứng, bài 23 - Nguyễn Trãi)
Giờ đây, khi thế hệ trẻ ngoái trông lại những cống hiến hết sức to lớn của người chiến sĩ cách mạng kiên trung với Đảng, tận hiến với dân mang tên Võ Văn Kiệt, chúng ta sẽ xiết bao cảm kích, tự hào trước một lãnh đạo xuất sắc như thế. Đối với thế hệ trẻ ngày nay, đồng chí Võ Văn Kiệt chính là người “truyền dẫn cảm hứng” về lẽ sống cao đẹp, đức hy sinh và tầm tư duy rộng mở của một tấm gương chói ngời.