Không bao lâu sau thắng lợi của cuộc khởi nghĩa ở Rạch Giá, dưới sự hậu thuẫn của Anh, thực dân Pháp lại âm mưu tái chiếm Nam Bộ hòng đưa chiến sự tràn lan khắp các tỉnh miền Tây. Lúc này, nhằm phá vỡ kế hoạch “đánh nhanh, thắng nhanh” của địch, Võ Văn Kiệt đã phối hợp với bộ đội Vệ quốc đoàn do Nguyễn Hữu Xuyến chỉ huy để đánh chặn địch ở các hướng: Chắc Băng, Kênh Xáng và khu căn cứ U Minh.
Đầu năm 1947, Võ Văn Kiệt trở thành Bí thư Quận ủy và tiếp tục lãnh đạo quân và dân Phước Long thay cho đồng chí Trần Hồng Dân đã hy sinh. Tiếp đó, ông thực hiện đường lối kháng chiến “toàn dân, toàn diện” cùng những nỗ lực nhằm gây cản trở, thiệt hại cho địch. Từ đây, Phước Long trở thành địa phương có phong trào kháng chiến đi đầu trong tỉnh.
Khi nhận được cương vị mới là Phó Bí thư Tỉnh ủy, ông không ngừng chú trọng và phát huy các công tác tuyên truyền địch vận, tuyên truyền đường lối, chính sách của Đảng cho nhân dân và các đối tượng bị lôi kéo, dụ dỗ. Song song đó, đồng chí còn là người hết sức quan tâm đến chính sách dân tộc. Do vậy, ông luôn chú trọng việc vận động đồng bào các tôn giáo tham gia kháng chiến và luôn ra sức xây dựng, củng cố tình đoàn kết trong nhân dân.
Bên cạnh đó, ông cũng chủ trương tạm cấp đất và thực hiện giảm tô cho nông dân. Cùng lúc này, nhờ việc tiếp tục thực hiện và thúc tiến các hoạt động nhằm cản trở, gây thiệt hại cho địch và đẩy mạnh công tác tuyên truyền trong nhân dân nên tính đến tháng 9/1948, ở hai tỉnh Rạch Giá và Hà Tiên vùng giải phóng đã được mở rộng. Một thời gian sau, do tình hình có nhiều biến chuyển, Võ Văn Kiệt trở thành Phó Bí thư Tỉnh ủy Bạc Liêu.
Trong thời gian tham gia lãnh đạo kháng chiến chống thực dân Pháp ở Bạc Liêu, đồng chí Võ Văn Kiệt đã vận dụng những kinh nghiệm xương máu từ thực tiễn tại Rạch Giá để gắn kết chính quyền Giá Rai và nhân dân và mở rộng, thúc đẩy việc giao thương giữa hai vùng. Từ đó, nút thắt trong kinh tế được tháo gỡ, nhân dân cũng thêm tin tưởng vào chính quyền và cách mạng.
Đầu năm 1951, đồng chí có dịp tham gia Đại hội đại biểu toàn quốc lần thứ hai ở Chiến khu Việt Bắc. Sau Đại hội Đảng, ông được tham gia khóa học chính trị kéo dài 6 tháng do Trường Nguyễn Ái Quốc Trung ương mở. Sau Tết Nhâm Thìn (năm 1952), đồng chí đã xin được về miền Nam kháng chiến. Khi về đến vùng giải phóng Tây Nam Bộ - Long Châu Hà, ông tiếp tục nhận cương vị Phó Bí thư Tỉnh ủy Bạc Liêu.
Sau khi Đại hội đại biểu lần thứ III được diễn ra tại ấp Đất Sét, xã Phú Mỹ, huyện Ngọc Hiển, Võ Văn Kiệt tiếp tục giữ chức Phó Bí thư Tỉnh ủy Bạc Liêu và kiêm Chính trị viên Tỉnh đội. Nhận nhiệm vụ, ông bắt tay vào bàn bạc phương hướng tác chiến cùng đồng chí Tỉnh đội trưởng, thực hiện cải cách ruộng đất và chủ trương xây dựng vùng giải phóng ở tỉnh Bạc Liêu phát triển toàn diện, bao gồm chính trị, kinh tế, văn hóa, y tế, giáo dục.
Khi bước vào Chiến dịch Đông - Xuân (1953-1954), Tỉnh đội Bạc Liêu quyết tâm giải phóng chi khu Thứ Ba ở An Biên. Lúc này, Võ Văn Kiệt nhận nhiệm vụ là tham gia Ban Chỉ huy thống nhất. Kết quả là vào cuối tháng 3/1954, ta hoàn toàn giải phóng quân An Biên và bắt sống được Quận trưởng Lâm Quang Thiệp. Hai tháng sau, dưới sự chỉ huy của Võ Văn Kiệt, quân và dân Bạc Liêu tiếp tục lập nhiều chiến công, chiến tích có ý nghĩa hết sức lớn lao, đó là góp phần đưa cuộc kháng chiến chống thực dân Pháp đến thắng lợi.