Vào mùa thu năm 1895, Holmes bị xét xử tại Philadelphia vì cái chết của Benjamin F. Pitezel. Công tố viên George Graham đã mang ba mươi lăm nhân chứng từ Cincinnati, Indianapolis, Irvington, Detroit, Toronto, Boston, Burlington và Fort Worth đến Philadelphia, nhưng họ không bao giờ được gọi. Các thẩm phán đưa ra phán quyết Graham chỉ có thể trình bày bằng chứng liên quan trực tiếp đến vụ sát hại Pitezel, qua đó loại bỏ rất nhiều các chi tiết khác về những vụ giết người của bác sĩ Herman W. Mudgett, bí danh của Holmes.
Graham cũng đưa đến phòng xử án cái mụn cóc Holmes đã lấy ra từ xác chết của Benjamin Pitezel và một hộp gỗ chứa hộp sọ của Pitezel. Có khá nhiều lời khai rùng rợn về sự phân hủy, chất dịch cơ thể và ảnh hưởng của chloroform. “Có một chất lỏng màu đỏ chảy ra từ miệng ông ta,” bác sĩ William Scott, một dược sĩ đi cùng cảnh sát đến ngôi nhà nơi thi thể Pitezel được phát hiện, làm chứng, “và bất kỳ áp lực nhỏ nào lên bụng hoặc ngực sẽ khiến chất lỏng chảy nhanh hơn...”
Sau một đoạn lời khai đặc biệt ghê rợn của bác sĩ Scott, Holmes đứng dậy và nói, “Tôi muốn yêu cầu phiên tòa được hoãn lại để dành thời gian ăn trưa.”
Đã có những khoảnh khắc đau buồn, nhất là khi bà Pitezel đứng lên. Cô mặc một chiếc váy màu đen, đội mũ đen, khoác áo choàng đen, trông nhợt nhạt và buồn bã. Cô thường dừng lại ở giữa câu nói và tựa đầu vào tay. Graham cho cô xem những lá thư từ Alice và Nellie, yêu cầu cô xác định chữ viết tay. Đây là một bất ngờ đối với cô. Cô suy sụp. Holmes không biểu lộ cảm xúc gì. “Đó là một sự thờ ơ hết sức,” một phóng viên tờ Philadelphia Public Ledger cho biết. “Hắn ta ghi chép với một phong thái hờ hững như thể hắn đang ngồi trong văn phòng riêng của mình viết một lá thư về chuyện làm ăn.”
Graham hỏi bà Pitezel liệu cô có gặp lại lũ trẻ kể từ thời điểm năm 1894 khi Holmes đưa chúng đi. Cô trả lời bằng một giọng nói quá yếu ớt để có thể nghe thấy, “Tôi gặp chúng nằm cạnh nhau trong nhà xác ở Toronto.”
Nhiều khăn tay xuất hiện giữa những người đàn ông và phụ nữ đến mức phòng xử án trông như thể vừa trải qua đợt tuyết rơi bất ngờ.
Graham gọi Holmes là “kẻ nguy hiểm nhất thế giới.” Bồi thẩm đoàn kết luận y có tội, thẩm phán kết án tử hình bằng cách treo cổ. Luật sư của Holmes kháng án và thua.
Trong lúc Holmes chờ thi hành án tử hình, y chuẩn bị một lời thú nhận dài, lời thú nhận thứ ba của mình, trong đó y thừa nhận đã giết chết hai mươi bảy người. Như hai lời thú nhận trước đó, nó là tổng hợp của sự thật và dối trá. Một vài trong số những người y tuyên bố đã giết chết hóa ra vẫn còn sống. Con số nạn nhân chính xác của y sẽ không bao giờ được làm sáng tỏ. Y đã giết ít nhất chín người: Julia và Pearl Conner, Emeline Cigrand, chị em nhà Williams, Pitezel và các con. Tất cả tin rằng y đã giết nhiều người khác. Các con số ước lượng lên đến hai trăm người, mặc dù thổi phồng như vậy có vẻ không hợp lí ngay cả đối với một người thèm khát như y. Thám tử Geyer tin rằng nếu Sở Thám tử Pinkertons không kịp bắt Holmes và dàn xếp để bắt y tại Boston, y sẽ giết nốt những người còn lại của gia đình Pitezel. “Việc y chắc chắn có ý định giết bà Pitezel, Dessie và đứa bé, Wharton, là điều quá hiển nhiên không cần tranh cãi.”
Holmes, trong lời thú tội của mình, cũng đã nói dối rõ ràng, hoặc ít nhất đã ảo tưởng nặng, khi viết, “Tôi tin rằng kể từ khi bị bắt giữ, các đặc tính và đặc điểm của tôi đã thay đổi một cách ghê gớm và khủng khiếp so với trước đây... đầu và mặt tôi dần trở nên thuôn dài. Tôi hoàn toàn tin rằng tôi đang trở nên giống với quỷ dữ - sự thay đổi đã gần hoàn thiện.”
Tuy nhiên, cách y miêu tả mình giết Alice và Nellie thì chính xác. Y cho biết mình đã đặt lũ trẻ vào một cái hòm lớn và khoét một lỗ trên nắp. “Tôi để chúng lại đó cho đến khi tôi có thể trở lại và giết chúng một cách thoải mái. Lúc năm giờ chiều, tôi mượn một cái thuổng của một người hàng xóm, đồng thời gọi bà Pitezel tại khách sạn. Sau đó tôi trở về khách sạn ăn tối và vào lúc bảy giờ, một lần nữa tôi quay trở lại ngôi nhà nơi lũ trẻ bị giam cầm và kết thúc cuộc sống của chúng bằng cách đưa khí ga vào các hòm, sau đó mở nắp hòm và ngắm nhìn hai khuôn mặt nhỏ đã bị đen đúa và méo mó, sau đó đào những ngôi mộ nông cho chúng tại tầng hầm căn nhà.”
Y nói về Pitezel, “Ngay từ những phút đầu tiên quen biết, kể cả trước khi tôi biết anh ta có một gia đình sau này sẽ đem đến cho tôi thêm nạn nhân nhằm thỏa mãn cơn khát máu của mình, tôi đã có ý định giết anh ta.”
Sợ rằng ai đó sẽ ăn cắp cơ thể của mình sau khi bị hành hình, Holmes để lại hướng dẫn cách chôn y cho luật sư. Y từ chối khám nghiệm tử thi. Luật sư của y từ chối lời đề nghị năm ngàn đô-la cho cơ thể của y. Viện Wistar ở Philadelphia muốn bộ não của y. Luật sư cũng từ chối yêu cầu này trước sự hối tiếc lớn của Milton Greeman, người phụ trách bộ sưu tập các mẫu vật y tế nổi tiếng của Wistar. “Người đàn ông này là một thứ gì đó nhiều hơn một tên tội phạm hành động bốc đồng,” Greeman nói. “Hắn ta là một người đã nghiên cứu tội phạm và lên kế hoạch cho sự nghiệp của mình. Bộ não của y có thể đã đem lại sự hỗ trợ có giá trị cho khoa học.”
Gần mười giờ ngày 7 tháng 5 năm 1896, sau bữa sáng gồm trứng luộc, bánh mì nướng và cà phê, Holmes được hộ tống lên giá treo cổ tại nhà tù Moyamensing. Đó là một khoảnh khắc khó khăn với lính gác. Họ quý Holmes. Họ biết y là một kẻ giết người, nhưng y là một kẻ giết người quyến rũ. Trợ lí giám đốc, một người đàn ông tên là Richardson, tỏ ra lo lắng khi chuẩn bị thòng lọng. Holmes quay sang ông mỉm cười và nói, “Hãy cứ từ tốn, ông bạn.” Vào mười giờ mười ba phút, Richardson mở cửa sập và treo cổ y.
Làm theo hướng dẫn của Holmes, các công nhân dưới trướng nhân viên mai táng John J. O’Rourke lấp đầy quan tài bằng xi măng, sau đó đặt cơ thể Holmes vào trong và bao phủ nó bằng một lớp xi măng nữa. Họ kéo y về phía Nam qua vùng nông thôn đến nghĩa trang Thánh Giá, một khu vực chôn cất Công giáo tại hạt Delaware ngay phía Nam Philadelphia. Với nỗ lực tuyệt vời, họ chuyển chiếc quan tài nặng vào căn hầm trung tâm của nghĩa trang, nơi hai thám tử Pinkerton sẽ bảo vệ qua đêm. Họ thay phiên nhau ngủ trong một chiếc quan tài trắng bằng gỗ thông. Ngày hôm sau, các công nhân đào một ngôi huyệt đôi và lấp nó với xi măng, sau đó đưa quan tài của Holmes vào. Họ phủ xi măng lên trên và lấp huyệt. “Rõ ràng ý tưởng của y là bảo vệ, bằng mọi giá, phần còn lại của mình khỏi các doanh nghiệp khoa học, các bể tẩy rửa và các con dao,” tờ Public Ledger cho biết.
Những điều kỳ lạ bắt đầu xảy ra khiến tuyên bố của Holmes về việc y là quỷ dữ có vẻ chính đáng. Thám tử Geyer ốm nặng. Cai ngục của nhà tù Moyamensing tự tử. Giám đốc bồi thẩm đoàn bị điện giật chết trong một tai nạn quái dị. Vị linh mục chủ trì nghi lễ cuối cùng của Holmes bị phát hiện đã chết trên khu đất nhà thờ của ông vì những nguyên nhân bí ẩn. Người cha của Emeline Cigrand bị bỏng nặng trong một vụ nổ nồi hơi. Và một đám cháy phá hủy văn phòng của Công tố viên George Graham, chỉ để lại một bức ảnh của Holmes còn nguyên vẹn.
Không có đá hay bia đánh dấu ngôi mộ của Herman Webster Mudgett, bí danh H. H. Holmes. Sự hiện diện của y tại nghĩa trang Thánh Giá là một bí mật, chỉ được ghi lại trong một cuốn sổ đăng kí cũ kĩ liệt kê vị trí của y thuộc khu mười lăm, dãy mười, lô bốn mươi mốt, tại trung tâm của ngôi mộ ba và bốn, chỉ lệch so với dãy mà nghĩa trang gọi là đại lộ Lazarus, đặt tên theo nhân vật Kinh Thánh đã chết và sống lại. Mục đăng kí cũng ghi “ba mét rưỡi xi măng.” Trên ngôi mộ chỉ có một bãi cỏ trống nằm giữa những ngôi mộ cũ khác. Có cả mộ trẻ em và mộ của một phi công trong thế chiến thứ nhất.
Không ai đem hoa đến cho Holmes, nhưng y không hoàn toàn bị lãng quên.
Năm 1997, cảnh sát Chicago đã bắt giữ một bác sĩ tên là Michael Swango tại sân bay O’Hare. Tội danh ban đầu là gian lận, nhưng sau đó Swango bị nghi ngờ là một kẻ giết người hàng loạt đã giết chết các bệnh nhân tại bệnh viện bằng cách tiêm các liều thuốc độc. Cuối cùng bác sĩ Swango nhận tội trong bốn vụ giết người, nhưng các nhà điều tra tin rằng y đã ra tay nhiều hơn. Trong vụ bắt giữ tại sân bay, cảnh sát tìm thấy một cuốn sổ trong đồ đạc của Swango, bên trong y sao chép các đoạn văn từ một vài cuốn sách vì nguồn cảm hứng chúng đem lại hoặc do một vài sự cộng hưởng nhất định. Một đoạn văn đến từ một cuốn sách viết về H. H. Holmes, có tên bác sĩ tra tấn của David Franke. Đoạn văn cố gắng tìm cách đưa người đọc vào tâm trí của Holmes.
“ ‘Y có thể nhìn vào gương và nói với mình rằng y là một trong những người mạnh mẽ và nguy hiểm nhất thế giới’,” cuốn sổ của Swango ghi. “ ‘Y có thể cảm thấy rằng mình là một vị thần trong lốt người’.”