Theo cẩm nang hướng dẫn chẩn đoán và phân loại bệnh tâm thần DSM-4-TR của Hội Chuyên gia Tâm thần Hoa Kỳ, bản tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh tự kỷ bao gồm những dấu hiệu và triệu chứng nổi bật được liệt kê dưới đây:
A- Để xác định bệnh tự kỷ, cá nhân phải có tối thiểu sáu vấn đề trong ba lãnh vực (1), (2) và (3) của bản liệt kê dưới đây, với ít nhất là phải hội đủ hai vấn đề ở lãnh vực (1).
1. Khiếm khuyết khả năng tương tác xã hội, thể hiện ít nhất là hai trong các khía cạnh dưới đây:
a. Khiếm khuyết khả năng sử dụng các dấu hiệu và cử chỉ không lời; ví dụ nét mặt lạnh lùng, không có cảm xúc, không nhìn thẳng vào mắt ai, không có cung cách, điệu bộ thích hợp trong giao tiếp và quan hệ.
b. Không thích kết bạn cùng trang lứa hay phát triển mối liên hệ với ai.
c. Không có khả năng thể hiện tức thời sự chia sẻ và hòa đồng về một niềm vui, một ý thích hay một cảm giác thành tựu với người khác. Ví dụ: không chú ý, không nói, không chỉ trỏ, không cầm nắm đồ vật mà cá nhân đang muốn có.
d. Không thể hiện cảm xúc trong các hành vi tương tác xã hội.
2. Khả năng đối đáp suy giảm, được biểu hiện ít nhất bằng một trong những khía cạnh dưới đây:
a. Mất mát, thiếu thốn hay trì trệ sự phát triển về ngôn ngữ, cũng không có ý định tạo ra điệu bộ và dấu hiệu để bù trừ cho sự thiếu thốn về khả năng nói.
b. Những cá nhân không bị thiếu hay suy giảm ngôn ngữ thì lại thường không có khả năng gợi chuyện hay duy trì lâu dài cuộc chuyện trò.
c. Sử dụng ngôn ngữ rập khuôn và lặp đi lặp lại hoặc sử dụng những ngôn từ kỳ cục. Ví dụ: nhái lại lời người khác, nói ngược chủ từ, sắp đặt từ ngữ không đúng vị trí trong câu nói, hay đang nói về chuyện ăn uống thì lại nói chuyện về mấy cầu thủ trong một đội banh.
d. Không có khả năng sáng tạo, hay khả năng cùng chơi với bạn bè cùng trang lứa các trò chơi đòi hỏi có sự thay đổi hay luân chuyển cách chơi, hoặc cần phải biết bắt chước nhau hay phải biết giả vờ, tưởng tượng trong trò chơi.
3. Các sinh hoạt, hành vi, cách ứng xử và ý thích thường bị hạn chế, rập khuôn và lặp đi lặp lại, thể hiện ít nhất là một trong những khía cạnh dưới đây:
a. Luôn luôn bận rộn, bị cuốn hút và ám ảnh có tính rập khuôn và hạn chế với một vài sự thích thú, quan tâm nào đó, thường là khác biệt, không bình thường.
b. Không có khả năng thay đổi một cách linh động và uyển chuyển với những tập quán, sinh hoạt và việc làm nhất định và quen thuộc hằng ngày.
c. Các điệu bộ thường rập khuôn và lặp đi lặp lại. Ví dụ: vỗ tay liên tục, uốn vặn, lúc lắc tay chân hay toàn bộ thân hình, hoặc tông đầu vào vách tường…
d. Thường bị cuốn hút, ám ảnh về một bộ phận nào đó của một đồ vật hay đồ chơi.
B- Các dấu hiệu bệnh tự kỷ phải biểu hiện rõ ràng trước khi trẻ được 3 tuổi với một trong ba lãnh vực sau đây: (1) khả năng tương tác xã hội, (2) khả năng ngôn ngữ và đối đáp, (3) khả năng chơi những trò chơi đòi hỏi trí tưởng tượng.
C- Các dấu hiệu và triệu chứng không hoàn toàn trùng lặp với Hội chứng Rette hay bệnh Rối loạn tan rã ở trẻ em.