2 Thuốc chống đông

2.1. Heparin không phân đoạn

a. Cơ chế tác dụng

Heparin tiêu chuẩn (hay còn gọi là heparin tự nhiên, heparin không phân đoạn) là mucopolysaccharide tự nhiên có khối lượng phân tử lớn (5000 đến 30000 dalton).

Cơ chế tác dụng: Chủ yếu tác động vào con đường đông máu nội sinh thông qua phức hợp heparin - antithrombin III - thrombin. Qua đó, ức chế tác dụng của thrombin, tăng sự phân huỷ thrombin. Ngoài ra, heparin còn bất hoạt được cả yếu tố Xa và IXa.

b. Chỉ định

- Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu trong giai đoạn cấp, bao gồm thuyên tắc động mạch phổi.

- Nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực không ổn định, tắc động mạch ngoài não và một số trường hợp rối loạn đông máu.

- Dự phòng huyết khối tĩnh mạch và/hoặc động mạch trong phẫu thuật, đối với các bệnh nhân nằm lâu ngày sau bệnh lý cấp tính (sau nhồi máu cơ tim, suy tim, sau đột quỵ não kèm theo liệt chi dưới, bệnh nhân suy thận nặng).

- Dự phòng đông máu trong lọc máu ngoài thận hoặc các trường hợp lọc máu ngoài cơ thể.

c. Chống chỉ định và thận trọng

- Tiền sử giảm tiểu cầu nặng khi sử dụng heparin không phân đoạn hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp.

- Bệnh nhân có bệnh lý dễ chảy máu bẩm sinh.

- Bệnh nhân có tổn thương ở cơ quan dễ chảy máu.

- Bệnh nhân có tình trạng chảy máu hoặc nguy cơ chảy máu liên quan đến rối loạn huyết động.

- Bệnh nhân bị chảy máu nội sọ.

- Tăng huyết áp nặng khó kiểm soát.

d. Tác dụng không mong muốn

- Chảy máu, tụ máu.

- Giảm tiểu cầu (HIT).

- Loãng xương.

e. Cách tính liều heparin truyền tĩnh mạch

Huyết khối tĩnh mạch chi dưới và thuyên tắc động mạch phổi:

- Điều trị: Liều bolus 80 UI/kg (tối đa 5000 UI), sau đó truyền 18 UI/kg/giờ. Chỉnh liều để aPTT (bệnh/chứng) đạt mục tiêu 1,5 - 2,5 hoặc aPTT 50 - 75 giây theo dõi 4 - 6 giờ/lần.

- Dự phòng: 5000UI tiêm dưới da mỗi 8 - 12 giờ hoặc 7500UI mỗi 12 giờ.

Nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên:

- Bệnh nhân được PCI thì đầu: Liều bolus 70 - 100 UI/kg TM nếu không sử dụng thuốc ức chế GP IIb/IIIa.

- Không được can thiệp tái tưới máu: Liều bolus 60UI/kg IV (liều tối đa 4000 UI) sau đó truyền tĩnh mạch với liều 12 UI/kg (tối đa 1000 UI/giờ) cho 24 - 48 giờ. Mục tiêu aPTT: 50 - 70 giây hoặc 1,5 - 2 lần theo dõi tại thời điểm 3, 6, 12 và 24 giờ.

Đau ngực không ổn định/nhồi máu cơ tim cấp không có ST chênh lên:

Liều bolus 60 - 70 UI/kg TM (liều tối đa 5000UI) sau đó truyền tĩnh mạch với liều 12 - 15 UI/kg/giờ (liều tối đa 100 UI/giờ). Mục tiêu aPTT: 50 - 70 giây.

Cách điều chỉnh liều:

2.2. Heparin trọng lượng phân tử thấp

a. Cơ chế tác dụng

Trong khi heparin không phân đoạn tác dụng trên yếu tố IIa và Xa thì heparin trọng lượng phân tử thấp (TLPTT) tác dụng chủ yếu thông qua cơ chế ức chế yếu tố Xa. Điểm đáng chú ý của heparin TLPTT là thời gian bán thải (t1 / 2) dài nên chỉ cần tiêm 1 - 2 lần/24 giờ.

Tất cả các heparin TLPTT đều có một vùng pentasaccharide đặc hiệu. Nhờ có vùng pentasac- charide này, heparin TLPTT có thể gắn với antithrombin III và gia tăng tốc độ phản ứng. Quá trình ức chế thrombin (yếu tố IIa) cần sự liên kết đồng thời của chuỗi heparin với antithrombin III và thrombin, trong khi đó quá trình ức chế yếu tố Xa chỉ cần liên kết giữa chuỗi heparin và antithrombin III. Vì vậy, những chuỗi khối lượng phân tử dưới 5400 dalton chỉ có tác dụng kháng Xa, trong khi những chuỗi có khối lượng phân tử lớn hơn 5400 dalton có cả tác dụng kháng IIa. Do đó, các heprarin TLPTT có khối lượng phân tử nhỏ sẽ có tác dụng kháng Xa mạnh hơn tác dụng kháng IIa.

b. Chỉ định và liều dùng

c. Chống chỉ định

- Tiền sử giảm tiểu cầu do heparin TLPTT hoặc heparin không phân đoạn.

- Hiện đang chảy máu hoặc có nguy cơ chảy máu do rối loạn đông máu.

- Tổn thương các cơ quan dễ chảy máu.

- Chảy máu nội sọ.

d. Tác dụng không mong muốn

- Chảy máu.

- Tụ máu tại vị trí tiêm.

- Giảm tiểu cầu do heparin (HIT).

- Nguy cơ loãng xương khi sử dụng dài ngày.

2.3. Thuốc chống đông kháng vitamin K

a. Giới thiệu

Thuốc chống đông kháng vitamin K (Vitamin K antagonist - VKA) là nhóm thuốc chống đông được sử dụng phổ biến nhất trong số các thuốc chống đông đường uống. Các thuốc VKA hầu như có rất ít tác dụng phụ. Biến chứng chảy máu khi dùng thuốc VKA nghiêm trọng nhất là chảy máu nội sọ. Biến chứng này chủ yếu liên quan đến tác dụng chống đông quá mức. Chuyển hóa của thuốc VKA bị tác động bởi rất nhiều loại thuốc khác và thức ăn. Do đó, việc xét nghiệm định kỳ là rất cần thiết để hiệu chỉnh liều thuốc VKA phù hợp cho từng giai đoạn.

Sau đây là bảng liệt kê các thuốc trong nhóm kháng vitamin K:

b. Cơ chế tác dụng

Thuốc chống đông kháng vitamin K có tác dụng bất hoạt vitamin K trong ty thể ở gan, dẫn đến giảm hình thành các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K, ví dụ như prothrombin. Thêm vào đó, yếu tố X cũng có thể bị giảm. Sau 2 - 7 ngày kể từ khi uống thuốc, tác dụng chống đông máu mới xuất hiện.

c. Liều dùng

- Liều khởi đầu nên được cá nhân hóa tùy theo đặc điểm của từng bệnh nhân (ví dụ: Chức năng gan thận, tuổi, tình trạng dinh dưỡng, nguy cơ chảy máu...). Warfarin thường được khởi đầu với liều 2 - 5 mg/24 giờ trong 5 ngày, acenocoumarol (Sintrom) thường được khởi đầu với liều 1 mg/24 giờ.

- Kiểm tra xét nghiệm PT-INR hằng ngày hoặc cách ngày cho đến khi đạt được PT-INR trong khoảng điều trị. Trong 2 tuần tiếp theo, có thể kiểm tra PT-INR cách ngày để giám sát PT-INR có nằm trong khoảng mục tiêu điều trị hay không.

- Đối với bệnh nhân cao tuổi và những bệnh nhân có nguy cơ cao chảy máu nên giảm liều điều trị khởi đầu (ví dụ: Acenocoumarol 0,5 mg/24 giờ). Do sự khác biệt về gen quy định hoạt động enzyme ở gan giữa các chủng tộc châu Á, châu Phi và Do Thái, do đó nên khởi đầu liều thấp hơn ở bệnh nhân châu Á và có thể khởi đầu liều cao hơn ở người châu Phi và Do Thái.

- Để bắc cầu sang thuốc VKA đường uống ở một bệnh nhân đang dùng heparin nên khởi đầu thuốc VKA ít nhất khoảng 3 - 4 ngày trước khi ngừng heparin để có thời gian bất hoạt các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K trong tuần hoàn. Có thể ngừng heparin khi PT-INR đã đạt khoảng điều trị trong 2 ngày liên tiếp.

- Không nên khởi đầu với liều quá cao để tránh tác dụng chống đông máu quá mức, sẽ gây chảy máu. Bệnh nhân có suy tim và bệnh gan nên khởi đầu và duy trì liều thấp. Tình trạng kháng thuốc VKA thường liên quan đến yếu tố gen. Việc chỉnh liều VKA cần được cá thể hóa ở từng bệnh nhân cụ thể.

d. Mục tiêu PT-INR điều trị

- Tác dụng của VKA được theo dõi bằng cách xét nghiệm chỉ số PT-INR.

- Trong thực hành lâm sàng nói chung, mục tiêu PT-INR cần đạt là từ 2,0 - 3,0. Đây là khoảng PT-INR phù hợp cho một số bệnh lý như huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới, thuyên tắc động mạch phổi, rung nhĩ. Đối với bệnh nhân mang van tim nhân tạo, mức chống đông đòi hỏi cao hơn với mục tiêu PT-INR 2,5 - 3,5 tùy loại van tim cụ thể. Trong đó, nếu bệnh nhân mang van sinh học hoặc van động mạch chủ cơ học, mức PT-INR đòi hỏi thấp hơn (2,0 - 3,0), còn bệnh nhân mang van hai lá cơ học cần mức PT-INR mục tiêu cao hơn (thường 2,5 - 3,5) (xem thêm tại Chương VI, mục 8.5 Mục tiêu INR).

- Đối với bệnh nhân châu Á, mức PT-INR mục tiêu nên đặt ra thấp hơn một chút so với người da trắng do nguy cơ xuất huyết nội sọ cao hơn. Khi tình trạng chống đông đã đạt được tương đối ổn định, có thể giãn khoảng cách xét nghiệm PT-INR tới khoảng 4 - 6 tuần/lần. Lưu ý là PT-INR có thể dao động thất thường do chuyển hóa thuốc VKA có thể bị tác động bởi thức ăn, rượu bia và các thuốc uống kèm khác.

e. Các trường hợp cần giảm liều thuốc VKA

Liều thuốc VKA nên giảm ở những bệnh nhân suy tim sung huyết, suy gan do bất kỳ nguyên nhân nào bao gồm cả do rượu, suy thận, suy dinh dưỡng (do bản thân bệnh nhân đã thiếu hụt vitamin K sẵn). Tình trạng nhiễm độc giáp làm tăng dị hóa vitamin K, do đó cũng cần giảm liều thuốc VKA. Bệnh nhân cao tuổi đáp ứng nhanh hơn với thuốc VKA do đó cũng cần khởi đầu liều thấp và tăng liều thận trọng. Bệnh nhân có chế độ ăn nhiều vitamin K (ví dụ các loại rau họ cải, súp lơ xanh…) sẽ làm giảm tác dụng của thuốc VKA. Những bệnh nhân thay đổi chế độ ăn rau liên tục, lúc nhiều lúc ít, sẽ làm PT-INR dao động nhiều.

f. Các thuốc tương tác với VKA

- Thuốc VKA tương tác với khoảng 80 loại thuốc khác.

- Thuốc VKA bị ức chế bởi một số thuốc nhóm barbiturate, phenytoin do chúng làm tăng giáng hóa VKA ở gan. Một số thuốc làm tăng tác dụng của VKA như allopurinol, amiodarone và các cephalosporine. Một số thuốc làm giảm tốc độ giáng hóa của VKA và do đó làm tăng tác dụng chống đông ví dụ như metronidazole và co-trimoxazole.

- Các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu như aspirin, clopidogrel, thuốc chống viêm không glucocorticoid khi dùng chung với thuốc VKA có thể làm gia tăng nguy cơ xuất huyết.

- Các bệnh nhân đang uống VKA không nên tự ý mua các thuốc không kê đơn về uống và cần hỏi ý kiến bác sĩ khi dự định uống một loại thuốc mới nào đó. Những bệnh nhân có sự thay đổi chế độ ăn uống (ví dụ: đi công tác hoặc du lịch dài ngày) nên thận trọng xét nghiệm PT-INR thường xuyên hơn để hiệu chỉnh liều thuốc VKA.

g. Chống chỉ định của VKA

Các chống chỉ định bao gồm: Mới đột quỵ não, huyết áp không kiểm soát được, xơ gan, xuất huyết tiêu hóa hoặc xuất huyết tiết niệu. Nếu chỉ định dùng chống đông là cần thiết nên tính toán kỹ lợi ích - nguy cơ trước khi chỉ định. Bệnh nhân cao tuổi không phải là một chống chỉ định của VKA, tuy nhiên bệnh nhân cao tuổi là đối tượng dễ bị xuất huyết hơn, nhất là bệnh nhân có nguy cơ dễ ngã, do đó cần thận trọng chỉ định VKA ở bệnh nhân cao tuổi.

h. Quá mức chống đông do dùng thuốc VKA Nếu đang có chảy máu nặng:

Đột quỵ xuất huyết não, chảy máu sau phúc mạc và bất kỳ tình trạng chảy máu nào có thể dẫn tới tử vong, nhập viện hoặc phải truyền máu.

- Cần ngừng VKA.

- 5 - 10 mg Vitamin K1 đường tĩnh mạch (để tránh nguy cơ phản vệ nên pha loãng trong khoảng 50 mL NaCl 0,9% hoặc glucose 5% và truyền TM chậm trong ít nhất 20 phút).

- Truyền tĩnh mạch 2 - 4 đơn vị huyết tương tươi đông lạnh cùng nhóm.

- Kiểm tra PT-INR liên tục cho đến khi ngừng chảy máu.

Nếu không có chảy máu hoặc chảy máu nhẹ:

- PT-INR < t6,0: Tạm ngừng VKA trong 1 - 2 ngày. Sau đó bắt đầu lại với liều thấp hơn.

- PT-INR trong khoảng 6,0 - 10,0: Tạm ngừng VKA ít nhất 1 - 2 ngày. Có thể cho Vitamin K đường uống 1 - 2,5 mg nếu bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao. Uống lại VKA với liều thấp hơn khi thấy PT-INR về khoảng mục tiêu điều trị thông thường.

- PT-INR > 10,0: Tạm ngừng thuốc VKA vài ngày. Có thể cho vitamin K đường uống hoặc tiêm Vitamin K1 tĩnh mạch 2,5 - 5 mg nếu bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao. Uống lại VKA với liều thấp hơn khi PT-INR về khoảng mục tiêu điều trị thông thường. Không cần truyền huyết tương tươi đông lạnh đối với tất cả các trường hợp do bằng chứng về lợi ích chưa rõ ràng, trong khi đó có thể làm tăng nguy cơ huyết khối, tác dụng phụ liên quan đến truyền máu...

Lưu ý: Đối với bệnh nhân mang van tim nhân tạo nên tránh dùng vitamin K1 đường tĩnh mạch trừ khi đang có xuất huyết nội sọ đe dọa tính mạng, vì vitamin K1 làm tăng nguy cơ huyết khối van nhân tạo sau đó. Trong trường hợp này nên sử dụng huyết tương tươi đông lạnh.

2.4. Thuốc chống đông ức chế trực tiếp thrombin và kháng yếu tố Xa đường uống (DOAC)

Đột quỵ là một trong các biến chứng nặng nề trên lâm sàng của rung nhĩ. Dự phòng đột quỵ não ở bệnh nhân rung nhĩ là một trong các chiến lược quan trọng khi tiếp cận điều trị bệnh nhân. Ngoài thuốc chống đông kháng vitamin K, hiện nay đang có nhiều loại thuốc chống đông mới ra đời có vai trò điều trị dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim. Các loại thuốc mới này được chứng minh ít nhất có hiệu quả tương đương VKA trong dự phòng đột quỵ não, tắc mạch ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim, đồng thời có thể an toàn hơn do tỷ lệ xuất huyết nội sọ thấp hơn. Do tính tiện dụng và không phải xét nghiệm PT-INR liên tục để giám sát liều dùng như VKA, các thuốc chống đông không phải kháng vitamin K này đang có xu hướng được chỉ định nhiều hơn trong điều trị rung nhĩ và thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch.

a. Rivaroxaban

Rivaroxaban là thuốc đường uống có tác dụng ức chế yếu tố Xa. Thuốc này đã được chứng minh vai trò hiệu quả trong dự phòng đột quỵ não ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim qua nhiều nghiên cứu.

Dược động học

Rivaroxaban dạng không bị chuyển hóa là hợp chất quan trọng nhất trong huyết tương người. Rivaroxaban là nhóm thuốc có sự thanh thải chậm với độ thanh thải khoảng 10 L/giờ. Sự thải trừ của rivaroxaban khỏi huyết tương xảy ra với thời gian bán hủy từ 5 - 9 giờ ở người trẻ tuổi và từ 11 - 13 giờ ở người cao tuổi.

Hấp thu của rivaroxaban gần như toàn bộ trong khi ăn. Do đó thuốc thường được uống trong bữa ăn hoặc ngay sau khi ăn tối.

Chỉ định và liều dùng

- Rung nhĩ không do bệnh van tim

Theo nghiên cứu ROCKET-AF, Rivaroxaban 20 mg x 1 lần/24 giờ cho thấy hiệu quả hơn warfarin trong dự phòng đột quỵ, tắc mạch ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim và nguy cơ chảy máu như nhau. Các nghiên cứu pha III và thế giới thực cho thấy rivaroxaban có hiệu quả và an toàn hơn so với warfarin trên các bệnh nhân nguy cơ cao như cao tuổi, suy thận, tiền sử đột quỵ não, đái tháo đường. Không cần chỉnh liều rivaroxaban dựa theo tuổi, cân nặng hoặc chủng tộc.

Trường hợp bệnh nhân suy thận mức lọc cầu thận 15 - 50 mL/phút, dùng liều 15 mg, 1 lần mỗi ngày. Ở những bệnh nhân này, rivaroxaban vẫn cho thấy hiệu quả tương đương và an toàn ưu thế hơn warfarin. Một số bằng chứng gần đây cho thấy, trên nhóm bệnh nhân rung nhĩ có chức năng thận từ bình thường đến nặng, rivaroxaban giúp bảo tồn chức năng thận, cũng như có hiệu quả và độ an toàn tốt hơn có ý nghĩa so với warfarin (RELOADED 2019, RIVAL 2019, phân tích dưới nhóm của ROCKET AF, nghiên cứu XANAP).

- Huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới

Khi điều trị bằng rivaroxaban thì không cần khởi đầu với kháng đông đường tiêm. Các bằng chứng cho thấy, so với liệu pháp điều trị với enoxaparin trong 5 ngày bắc cầu với kháng vitamin K, rivaroxaban có hiệu quả điều trị và dự phòng tái phát thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tương đương và nguy cơ xuất huyết nặng là thấp hơn.

Liều dùng: 15 mg x 2 lần/24 giờ trong vòng 21 ngày đầu tiên, sau đó tiếp tục với liều 20 mg x 1 lần/24 giờ.

Thời gian điều trị tùy theo căn nguyên, nguy cơ huyết khối cũng như nguy cơ xuất huyết của từng bệnh nhân. Khuyến cáo tối thiểu là 3 tháng.

- Thuyên tắc động mạch phổi

Liều dùng và thời gian điều trị rivaroxaban trong điều trị thuyên tắc động mạch phổi tương tự trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới.

Khuyến cáo mới nhất năm 2019 của Hội tim mạch học châu Âu về quản lý thuyên tắc động mạch phổi cấp:

• Khi sử dụng kháng đông đường uống trên bệnh nhân có thuyên tắc động mạch phổi, DOAC, trong đó có rivaroxaban được khuyến cáo hơn là VKA (I).

• Trên bệnh nhân ung thư bị thuyên tắc động mạch phổi, rivaroxaban là thuốc DOAC được khuyến cáo có thể thay thế cho heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH), ngoại trừ bệnh nhân ung thư đường tiêu hóa (IIa).

- Dự phòng biến chứng huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới (HKTM) sau phẫu thuật thay thế khớp gối, khớp háng

Nghiên cứu RECORD về phòng ngừa biến cố HKTM ở bệnh nhân phẫu thuật thay thế khớp gối, khớp háng, rivaroxaban cho thấy hiệu quả phòng ngừa HKTM tốt với biến cố xuất huyết tương đương enoxaparin.

Liều dùng: Rivaroxaban 10 mg ngày 1 lần. Liều đầu tiên sau phẫu thuật từ 1 - 4 giờ với tình trạng cầm máu ổn định. Thời gian điều trị là 2 tuần với phẫu thuật thay thế khớp gối và 5 tuần với phẫu thuật thay thế khớp háng.

- Bệnh động mạch vành và động mạch ngoại biên

- Trong thử nghiệm COMPASS, trên bệnh nhân có bệnh động mạch xơ vữa ổn định, kết quả cho thấy dùng rivaroxaban 2,5 mg x 2 lần/24 giờ kết hợp với aspirin giúp giảm biến cố tim mạch tốt hơn nhưng tỷ lệ xuất huyết nặng cao hơn so với dùng aspirin đơn độc. Liệu pháp phối hợp này giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân so với aspirin đơn thuần. Nhóm chỉ dùng rivaroxaban 5 mg x 2 lần/24 giờ không tốt hơn dùng aspirin đơn thuần và có tỷ lệ chảy máu cao hơn.

Hội chứng động mạch vành mạn (theo ESC 2019)

Trên bệnh nhân đã bị nhồi máu cơ tim trên 1 năm hoặc bệnh nhân có tổn thương lan tỏa đa thân động mạch vành, kèm nhịp xoang:

• Nếu bệnh nhân có nguy cơ biến cố thiếu máu cục bộ cao và không có nguy cơ xuất huyết cao: Cần cân nhắc việc thêm một thuốc kháng huyết khối như là rivaroxaban 2,5 mg x 2 lần/24 giờ cùng với aspirin để dự phòng thứ phát lâu dài (IIa, A).

• Nguy cơ biến cố thiếu máu cục bộ cao được định nghĩa: Tổn thương lan tỏa đa thân động mạch vành kèm 1 trong các bệnh lý sau: Đái tháo đường đang điều trị bằng thuốc; nhồi máu cơ tim tái phát; bệnh động mạch ngoại biên; suy tim; suy thận với MLCT 15 - 59 mL/phút

• Nguy cơ xuất huyết cao được định nghĩa: Tiền sử xuất huyết nội sọ hoặc các bệnh lý nội sọ khác; xuất huyết tiêu hóa gần đây hoặc thiếu máu do xuất huyết tiêu hóa; các bệnh lý đường tiêu hóa làm tăng nguy cơ xuất huyết; suy gan; bệnh lý đông máu; tuổi cao hoặc suy kiệt; suy thận cần lọc máu hoặc MLCT < 15 mL/phút

Đái tháo đường (theo ESC 2019)

Ở bệnh nhân đái tháo đường kèm bệnh động mạch chi dưới có triệu chứng, không có nguy cơ xuất huyết cao, phối hợp rivaroxaban 2,5 mg x 2 lần/24 giờ với aspirin nên được cân nhắc (IIa, B).

Chống chỉ định

Quá mẫn với rivaroxaban. Chảy máu nặng. Suy gan, rối loạn đông máu. Phụ nữ có thai và cho con bú.

Tương tác thuốc

Cần dùng rivaroxaban thận trọng ở các bệnh nhân điều trị thuốc chống nấm nhóm azole (ví dụ ketoconazole), ritonavir, rifampicin.

Xử trí khi xuất huyết

Cần ngừng thuốc khi có biến cố xuất huyết. Nếu xuất huyết nặng, có thể xem xét dùng phức hợp prothrombin cô đặc hoặc phức hợp prothrombin cô đặc được hoạt hóa hoặc tái tổ hợp yếu tố VIIa. Protamine sulfate và vitamin K không có tác động đến hoạt tính chống đông máu của rivaroxaban. Trong trường hợp xuất huyết nghiêm trọng, đe dọa tính mạng hoặc cần phẫu thuật khẩn cấp, dùng: Andexanet alfa - thuốc hóa giải đặc hiệu hoạt lực kháng đông cho các thuốc kháng Xa (rivaroxaban, apixaban) đã được phê duyệt bởi FDA và EMA.

b. Dabigatran

Chỉ định và liều dùng

- Rung nhĩ không do bệnh van tim

Kết quả nghiên cứu RE-LY cho thấy dùng dabigatran với liều 110 mg uống hai lần mỗi ngày là không thua kém so với warfarin trong phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở những bệnh nhân rung nhĩ nhưng lại giúp giảm nguy cơ xuất huyết nội sọ và giảm chảy máu về tổng thể. Liều cao hơn là 150 mg hai lần mỗi ngày giảm đáng kể nguy cơ đột quỵ não/thuyên tắc hệ thống nhưng chảy máu tương đương với warfarin.

Đối với bệnh nhân bị rung nhĩ không do van tim đã trải qua can thiệp mạch vành qua da (PCI) bằng đặt stent, nghiên cứu RE-DUAL PCI đã chứng minh rằng liệu pháp kép với dabigatran và một chất đối kháng P2Y12 làm giảm có ý nghĩa nguy cơ chảy máu so với liệu pháp ba thuốc với warfarin và hiệu quả tương đương trên các biến cố thuyên tắc huyết khối.

Đối với bệnh nhân cần điều trị triệt đốt rung nhĩ qua đường ống thông, nghiên cứu RE-CIRCUIT đã cho thấy không cần gián đoạn dabigatran trong quá trình triệt đốt, dabigatran giúp giảm tỷ lệ chảy máu nặng có ý nghĩa thống kê so với warfarin và không có sự khác biệt về tỷ lệ đột quỵ hoặc thuyên tắc hệ thống trong quá trình triệt đốt.

- Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) cấp và/hoặc thuyên tắc động mạch phổi (PE) và ngăn ngừa tử vong liên quan.

Dabigatran 150 mg, uống 2 lần/24 giờ sau khi điều trị với một thuốc chống đông đường tiêm trong ít nhất 5 ngày.

Nên tiếp tục điều trị cho đến 3 tháng. Không cần thiết phải chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận có MLCT > 30 mL/phút.

- Phòng ngừa DVT và/hoặc PE tái phát và tử vong liên quan

Dabigatran 150 mg, uống 2 lần/24 giờ. Điều trị có thể kéo dài tùy thuộc nguy cơ của từng bệnh nhân. Bệnh nhân suy thận trung bình (MLCT 30 - 50 mL/phút) Nên đánh giá chức năng thận ít nhất 1 lần/năm. Không cần thiết phải chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận có MLCT > 30 mL/phút.

Trẻ < 18 tuổi: Không khuyến cáo.

Phòng huyết khối tĩnh mạch (HKTM) sau phẫu thuật thay thê khớp gối, khớp háng...

Nên uống 1 viên 110 mg trong vòng 1 - 4 giờ sau phẫu thuật, sau đó tiếp tục 2 viên x 1 lần/24 giờ (cách nhau 12 tiếng) trong 28 - 35 ngày. Nếu việc cầm máu chưa được bảo đảm nên trì hoãn khởi đầu điều trị. Nếu không bắt đầu dùng thuốc ngay trong ngày tiến hành phẫu thuật nên bắt đầu điều trị sau đó với 2 viên, một lần mỗi ngày.

Nên uống 1viên 110 mg trong vòng 1- 4 giờ sau phẫu thuật, sau đó tiếp tục 2 viên x 1 lần/24 giờ (cách nhau 12 tiếng) trong 28 - 35 ngày. Nếu việc cầm máu chưa được bảo đảm nên trì hoãn khởi đầu điều trị. Nếu không dùng thuốc ngay trong ngày phẫu thuật thì nên bắt đầu sau đó 2 viên 110 mg x 1 lần/24 giờ. Giảm liều còn 150 mg/24 giờ ở bệnh nhân suy thận trung bình hoặc người cao tuổi (> 75 tuổi).

Chống chỉ định

- Quá mẫn với thành phần thuốc.

- Suy thận nặng, suy gan.

- Đang có tình trạng chảy máu tiến triển

- Tổn thương cơ quan có nguy cơ chảy máu cao, bao gồm đột quỵ xuất huyết trong vòng 6 tháng.

- Điều trị đồng thời ketoconazole toàn thân, cyclosporin, itraconazole, dronedarone, thuốc chống đông khác.

Tương tác thuốc

Tránh dùng đồng thời dabigatran với chất cảm ứng P-glycoprotein như rifampicin. Tránh dùng hoặc giảm liều dabigatran cùng với các chất ức chế P-glycoprotein ở bệnh nhân có mức lọc cầu thận CrCl 30 - 50 mL/phút. Không khuyến cáo dùng cùng các chất ức chế P-glycopro- tein ở bệnh nhân có mức lọc cầu thận CrCl < 30 mL/phút.

Thận trọng

Bệnh nhân suy thận, ≥ 75 tuổi, sử dụng đồng thời chất ức chế mạnh P-glycoprotein, tiền sử xuất huyết tiêu hóa; chuyển đổi điều trị giữa dabigatran & thuốc chống đông dạng tiêm/ thuốc đối kháng vitamin K; phải qua phẫu thuật/thủ thuật can thiệp, gây tê tủy sống/ngoài màng cứng, chọc dò tủy sống; có thai/cho con bú. Chưa có đánh giá việc sử dụng dabigatran cho bệnh nhân thay van tim sinh học nên không khuyến cáo sử dụng dabigatran trên đối tượng bệnh nhân này.

Thuốc hóa giải đặc hiệu: Idarucizumab 2,5 g/50 mL.

Là thuốc hóa giải đặc hiệu của dabigatran, được chỉ định cho bệnh nhân đang điều trị bằng dabigatran cần hóa giải nhanh tác dụng chống đông máu trong phẫu thuật/thủ thuật cấp hoặc trường hợp chảy máu đe dọa tính mạng hoặc không kiểm soát được.

Liều dùng: 5 g (2 lọ 50 mL), 2 lần truyền liên tục trong 5 - 10 phút cho mỗi lần truyền hoặc tiêm tĩnh mạch nhanh. Cân nhắc 5 g lần thứ hai nếu tái phát chảy máu máu hoặc có yêu cầu phẫu thuật /thủ thuật cấp cứu lần hai kèm thời gian đông máu kéo dài. Điều trị lại bằng dabigatran 24 giờ sau khi dùng Idarucizumab nếu tình trạng lâm sàng ổn định và đã cầm máu tốt.