Trong thời gian lãnh đạo Thành phố Hồ Chí Minh và giữ cương vị người đứng đầu Chính phủ, Võ Văn Kiệt đã có những quyết sách cực kỳ quyết liệt và tạo bạo giúp đổi mới đất nước. Tên tuổi ông gắn liền với các công trình có ý nghĩa then chốt và lịch sử mà ông đề xuất và chỉ đạo thực hiện: Đường dây tải điện 500kV Bắc - Nam, nhà máy thủy điện Trị An, nhà máy lọc dầu Dung Quất, đường cao tốc Thăng Long - Nội Bài, đường Hồ Chí Minh, công trình cải tạo Tứ giác Long Xuyên và đồng bằng sông Cửu Long để nhân dân "sống chung với lũ.”
Dưới sự chỉ đạo trực tiếp của ông nhiều chính sách mang tính đột phá đã được ban hành. Đó là việc xóa bỏ hệ thống chỉ tiêu pháp lệnh đối với xí nghiệp quốc doanh, trao quyền tự chu kinh doanh cho xí nghiệp quốc doanh thực hiện “thương mại hoá" tư liệu sản xuất, cho phép hàng loạt doanh nghiệp địa phương và xí nghiệp quốc doanh lớn trực tiếp xuất khẩu tự do hóa giá cả, từ năm 1989 trong nền kinh tế chấm dứt tình trạng hai giá, chỉ còn duy nhất một hệ thống giá thị trưởng, tổ chức lại hệ thống ngân hàng. Cũng trong thời gian đó. Nhà nước đã quyết định xóa bỏ bao cấp lương thực thực phẩm cho hàng triệu công nhân, viên chức, lực lượng vũ trang và dân cư đô thị. Đối với nông dân, xóa bỏ chế độ thu mua theo nghĩa vụ áp đặt thay bằng mua - bán theo hợp đồng với giá thỏa thuận. Đến những năm 1989-1990, tình trạng rối loạn về giá cả, rối loạn trong quá trình phân phối, lưu thông hàng hoá cơ bản chấm dứt.
Những năm 1977-1980, TP.HCM rơi vào thời kỳ khó khăn về lương thực, “mua như giật, bán như cho”. Đó là cái giá phải trả cho việc kéo dài cơ chế bao cấp, với cách nghĩ cách làm chủ quan, duy ý chí đã làm cho sản xuất công nghiệp gặp khó khăn, có lúc ngưng trệ, 70% công nhân tạm ngừng việc, hoạt động phân phối lưu thông bị ngăn sông cấm chợ, thành phố phải liên tục chạy ăn cho 3.5 triệu dân. Chính Võ Văn Kiệt từng kể rằng: “Hồi ấy Nhà nước cái gì cũng muốn nắm với bắt, nhưng có cái gì đâu mà nắm với bắt! Kỳ cục! Tôi phải chạy tới chạy lui ra ngoại thành, đi về các tỉnh miền Tây, để chạy gạo, chạy thịt cho dân. Người ta gọi tôi là “Chủ tịch heo” Thủ tướng Chính phủ Phạm Văn Đồng vào Thành phố hỏi: “Chủ tịch đâu?”, người ta trả lời: “Đi chạy gạo!”. Với chủ trương duy ý chí, người ta bắt dân Củ Chi bỏ trồng màu để trồng lúa. Nhưng lúa nào mọc lên được ở đây.”
Nghịch lý là hàng vạn người thiếu ăn trong khi hàng ngàn người khác đem bán sổ mua lương thực để mua gạo trắng ngon ngoài chợ về ăn. Nông dân không chịu bán gạo cho Nhà nước vì giá thu mua không đủ bù chi phí sản xuất. Ông dứt khoát phải chấm dứt tình trạng vô lý này: lúa đầy đồng, dân thiếu gạo, nhà nước bù lỗ, và tuyên bố rằng nếu không giải quyết được vấn đề gạo ăn cho nhân dân thành phố thì sẽ từ chức Bí thư Thành ủy. Chủ trương mua lương thực giá thỏa thuận và phân phối lương thực hai giá mà ông đưa ra là sự vận dụng đúng đắn quy luật giá trị của nền kinh tế hàng hóa. Nó thổi luồng sinh khí mạnh mẽ vào việc thúc đẩy sản xuất lương thực ở đồng bằng sông Cửu Long, làm thay đổi kinh tế - xã hội của miền Nam và cả nước.
Năm 1997, ông đưa ra quyết định táo bạo: quy hoạch tổng thể xa lộ Bắc - Nam có hơn 70% đi theo hướng đường Trường Sơn trong chiến tranh nhưng sau đó bị bỏ hoang phế. Trải qua những chuyến đi thực tế, ông vô cùng xúc động trước cảnh nhân dân thiếu cơ sở giao thông hạ tầng, việc đi lại, công tác, sinh hoạt vô cùng vất vả.
Trước tình hình miền Nam thiếu điện trong khi miền Bắc thì dư thừa, ông quyết định xây dựng đường dây tải điện 500kV Bắc - Nam. Tuy có nhiều ý kiến phản đối rằng dự án quá viển vông, tốn kém, thiếu khả thi về mặt kỹ thuật song ông vừa tự tìm đọc tài liệu về điện khí hóa vừa cử chuyên gia ra nước ngoài học tập kinh nghiệm, trực tiếp gặp gỡ lắng nghe ý kiến các nhà khoa học trong và ngoài nước. Cuối cùng ông đã rất sáng suốt, dứt khoát tiến hành dự án. Chỉ sau 3 năm vận hành, hệ thống tải điện đã hoàn vốn đầu tư, đây là một trong những công trình có tốc độ hoàn vốn nhanh nhất so với các dự án điện lực khác dù tổng vốn đầu tư rất lớn. Việc xây dựng nhà máy lọc dầu ở Dung Quất cũng vấp phải nhiều ý kiến trái chiều, bởi Dung Quất nằm xa nguồn nguyên liệu. Song ông cho rằng, tuy cần nguyên liệu, ta cũng cần chú ý nơi tiêu thụ, tức rất gần để bán dầu ở các nước phía Bắc. Hơn nữa, tỉnh Quảng Ngãi nghèo nên nếu xây dựng được khu kinh tế Dung Quất thì sẽ giúp nơi đây giàu có hơn.
Chính ông cũng là người mở rộng ngành than, vốn khi ấy tập trung ở vùng Quảng Ninh, bởi “không thể biến một ngành kinh tế chiến lược của đất nước thành một ngành công nghiệp địa phương.” Từ thực tiễn ngành than, điện và xu thế toàn cầu hóa, ông cho hình thành mô hình tập đoàn kinh tế mạnh, tạm đặt là Tổng Công ty Điện, Tổng Công ty Than. Ngoài ra, ông đã đưa ra những quyết sách táo bạo giúp phát triển ngành dầu khí.
Trong tình hình khó khăn, thay vì nhập thuốc ông quyết định dùng số tiền đó để đầu tư dây chuyền sản xuất theo công nghệ do các nhà khoa học Việt Nam thiết lập, giúp sản xuất artemisinin trên quy mô công nghiệp, dập tắt bệnh sốt rét mà không quá tốn kém.
Bên cạnh đó, ông đồng thời tiến hành cải cách phong cách làm việc của cơ quan hành chính và vô cùng tâm huyết với công cuộc xây dựng Đảng. Ông băn khoăn về những khuyết điểm nghiêm trọng trong Đảng chưa được khắc phục, nhất là đạo đức, lối sống của một bộ phận cán bộ, đảng viên làm giảm lòng tin của nhân dân với Đảng và chế độ.